Aperçu de la maladie
Première description : rapportée en 1949.
Mode de transmission : autosomique dominant, pénétrance élevée.
Âge d’apparition : typiquement entre 30 et 40 ans.
Dystrophie maculaire de Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy)
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que la dystrophie maculaire de Sorsby ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que la dystrophie maculaire de Sorsby ? »La dystrophie maculaire de Sorsby (Sorsby Fundus Dystrophy ; SFD) est une maladie maculaire héréditaire rare décrite pour la première fois par Sorsby et al. en 1949. Elle est causée par des mutations du gène TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) situé sur le chromosome 22q12.1-q13.2. La transmission est autosomique dominante avec une pénétrance élevée2).
La prévalence est estimée à environ 1 personne sur 220 000. À ce jour, plus de 18 mutations pathogènes ont été identifiées, toutes concentrées dans l’exon 52). Ces mutations affectent les résidus cystéine impairs, provoquant des anomalies structurelles de la protéine.
Prévalence
Fréquence : environ 1 personne sur 220 000 (maladie rare).
Bilatéralité : les lésions apparaissent dans les deux yeux avec la progression.
Gène responsable
Locus génétique : 22q12.1-q13.2.
Gène : TIMP3 (inhibiteur de métalloprotéase 3).
Nombre de mutations : plus de 18 identifiées2).
Q
La dystrophie maculaire de Sorsby est-elle la même maladie que la dégénérescence maculaire liée à l'âge ?
A
Ce sont des maladies différentes. La SFD est une maladie héréditaire due à une mutation du gène TIMP3, caractérisée par un début précoce entre 30 et 40 ans. En revanche, la DMLA survient principalement après 60 ans et est multifactorielle. Les deux présentent des similitudes cliniques (CNV et atrophie maculaire), mais les causes, l’âge d’apparition et le contexte génétique sont fondamentalement différents.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Le début est souvent bilatéral entre 30 et 40 ans. Les symptômes suivants apparaissent du stade précoce au stade avancé.
- Baisse de l’acuité visuelle : peut progresser rapidement avec l’apparition de la CNV. Au stade avancé, une déficience visuelle sévère survient.
- Héméralopie (difficulté à voir dans l’obscurité) : peut être un symptôme précoce, parfois précédant les troubles du champ visuel.
- Métamorphopsie : les lignes droites paraissent déformées lors de la formation de la CNV, reflétant une anomalie morphologique de la macula.
- Scotome central : la vision centrale se perd avec la progression de l’atrophie maculaire.
Signes cliniques
Section intitulée « Signes cliniques »L’examen du fond d’œil révèle des signes variés selon le stade de la maladie.
Signes précoces
Dépôts de type drusen : répartis autour de la macula et jusqu’au pôle postérieur.
Épaississement de la membrane de Bruch : signe caractéristique visible à l’EDI-OCT.
Dépôts jaunes : dépôts lipidiques sous l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR).
Signes de stade avancé
Néovascularisation choroïdienne (NVC) : provoque une maculopathie exsudative et une baisse rapide de l’acuité visuelle.
Atrophie maculaire : atrophie de l’EPR et des photorécepteurs, entraînant une perte de la vision centrale.
Atrophie géographique : lésion atrophique étendue du pôle postérieur.
Des cas cliniques ont rapporté l’utilisation d’adalimumab pour la SFD avec NVC1). De plus, des cas de diagnostic génétique suite à une apparition précoce et une NVC ont été documentés2).
Q
Pourquoi la cécité nocturne survient-elle ?
A
On pense que l’épaississement de la membrane de Bruch dû à l’accumulation de la protéine TIMP-3 perturbe l’apport nutritionnel de la choroïde à la rétine et l’élimination des déchets. Ce dysfonctionnement entrave le métabolisme de la vitamine A nécessaire à la resynthèse de la rhodopsine, provoquant une cécité nocturne due à une diminution de la fonction des bâtonnets.
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »La SFD est une maladie monogénique, et les mutations de TIMP3 en sont la seule cause établie. Plus de 18 mutations ont été rapportées à ce jour, toutes concentrées dans l’exon 52).
Les protéines mutantes forment des dimères incorrects en raison d’anomalies des liaisons disulfure et ne fonctionnent pas normalement 2). De plus, le TIMP-3 mutant se lie fortement aux composants de la matrice extracellulaire de la membrane de Bruch, est difficile à dégrader et montre une résistance au renouvellement 2). Cette accumulation provoque un épaississement de la membrane de Bruch et un dysfonctionnement.
TIMP3 est également impliqué dans le contrôle de la matrice extracellulaire en dehors de l’œil. Des anomalies extraoculaires telles qu’une dilatation alvéolaire ont été rapportées dans des modèles de délétion de TIMP3, ce qui souligne l’importance de concevoir des traitements supprimant sélectivement l’allèle mutant 2).
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Le diagnostic de la SFD repose sur une combinaison de signes cliniques, d’imagerie et de tests génétiques. Une suspicion de SFD doit être envisagée en cas de dégénérescence maculaire bilatérale juvénile, de CNV et d’antécédents familiaux.
Les tests génétiques sont importants pour le diagnostic définitif, en identifiant directement les mutations de l’exon 5 de TIMP3 2). L’analyse par séquençage de nouvelle génération (NGS) est actuellement la méthode standard.
Les résultats des différentes modalités d’imagerie sont les suivants :
| Méthode d’examen | Principaux résultats |
|---|---|
| EDI-OCT | Épaississement de la membrane de Bruch, liquide sous-RPE |
| OCTA | Visualisation non invasive du réseau vasculaire de la CNV |
| Angiographie ICG | Évaluation des troubles de la circulation choroïdienne et de l’étendue de la CNV |
- OCT à amélioration de la profondeur (EDI-OCT) : permet d’évaluer l’épaississement de la membrane de Bruch in vivo. Utile également pour détecter l’amincissement de l’EPR, l’épanchement sous-EPR et le liquide intrarétinien.
- OCTA (angiographie par tomographie par cohérence optique) : permet d’évaluer la morphologie et l’étendue de la CNV sans utiliser de fluorescéine. Convient pour une surveillance régulière.
- Angiographie au vert d’indocyanine : évalue la perfusion choroïdienne. Dans la SFD, des troubles de la circulation choroïdienne sont typiquement observés.
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »Il n’existe pas de directives cliniques japonaises pour la SFD. La stratégie thérapeutique actuelle repose sur des rapports de cas et des preuves issues d’essais cliniques à petite échelle.
Thérapie anti-VEGF
Section intitulée « Thérapie anti-VEGF »L’efficacité des agents anti-VEGF pour les cas compliqués de CNV a également été rapportée dans la SFD. Un traitement par aflibercept a montré une suppression de l’activité de la CNV pendant trois ans 2). Il est considéré comme un traitement de première intention pour les lésions exsudatives.
Thérapie anti-TNFα
Section intitulée « Thérapie anti-TNFα »L’efficacité du traitement anti-TNFα par adalimumab (40 mg en injection sous-cutanée toutes les deux semaines) a été rapportée. Spaide et al. ont rapporté un cas où l’activité de la CNV n’a pas été observée pendant 18 mois après l’administration d’adalimumab 1).
L’administration locale de triamcinolone (corticostéroïde) a également été rapportée pour supprimer l’inflammation 1).
Thérapie anti-VEGF
Thérapie anti-TNFα
Médicament : Adalimumab 40 mg toutes les deux semaines.
Rapport : Aucune activité CNV pendant 18 mois1).
Statut : Thérapie adjuvante, stade de recherche.
Édition CRISPR
Méthode : Édition de base d’adénine (ABE).
Cible : Correction de la mutation pathogène TIMP32).
État actuel : Stade de recherche préclinique.
Les caractéristiques des principaux traitements sont présentées ci-dessous.
| Traitement | Cible | Statut actuel |
|---|---|---|
| Anti-VEGF | VEGF | Option standard pour la CNV |
| Adalimumab | TNFα | Cas rapportés, stade de recherche |
| CRISPR-ABE | Mutation TIMP3 | Stade préclinique |
Q
Combien d'injections d'anti-VEGF sont nécessaires pour qu'il soit efficace ?
A
Il n’existe pas de directive établie concernant le nombre et l’intervalle optimaux d’administration pour la SFD. Un cas de suppression de l’activité CNV sur 3 ans de traitement par aflibercept a été rapporté2), mais le traitement est ajusté en fonction de l’activité lésionnelle individuelle. Une surveillance régulière par OCT et OCTA est importante.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie »Le cœur de la pathologie de la SFD est le dysfonctionnement et l’accumulation de la protéine TIMP-3.
Fonction normale de TIMP-3
Section intitulée « Fonction normale de TIMP-3 »TIMP-3 (inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 3) est une protéine liée à la matrice extracellulaire de la membrane de Bruch, assurant les fonctions suivantes.
- Inhibition des MMPs (métalloprotéinases matricielles) : empêche la dégradation excessive de la matrice extracellulaire2).
- Régulation du signal VEGFR2 : module l’activation du récepteur 2 du VEGF (VEGFR2) et contrôle l’angiogenèse2).
- Inhibition de l’ADAM17 : L’ADAM17 est une sheddase qui clive et active le TNFα, et la TIMP-3 l’inhibe, supprimant ainsi la signalisation du TNFα1).
Pathogenèse due à la TIMP-3 mutée
Section intitulée « Pathogenèse due à la TIMP-3 mutée »Les mutations de TIMP3 sont concentrées dans l’exon 5, et la protéine mutée provoque la pathogenèse par les voies suivantes.
- Formation anormale de dimères : La mutation crée un résidu cystéine supplémentaire, formant des dimères anormaux via des ponts disulfure2).
- Accumulation dans la membrane de Bruch : La TIMP-3 mutée se lie fortement à la matrice extracellulaire de la membrane de Bruch, résistant au renouvellement et s’accumulant2).
- Augmentation de l’activité inhibitrice de la métalloprotéase : L’accumulation excessive de TIMP-3 perturbe le remodelage normal de la membrane de Bruch2).
Implication de la voie du TNFα
Section intitulée « Implication de la voie du TNFα »La perte de l’inhibition de l’ADAM17 par la TIMP-3 entraîne une augmentation de la production de TNFα. Le TNFα a des effets pro-inflammatoires et pro-angiogéniques, aggravant la formation de CNV et les lésions rétiniennes1). Cette voie est la cible de l’adalimumab (anticorps anti-TNFα).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Édition de base d’adénine CRISPR (ABE)
Section intitulée « Édition de base d’adénine CRISPR (ABE) »Elsayed et al. (2022) ont rapporté le potentiel de l’édition de base d’adénine CRISPR (ABE) pour les mutations pathogènes de la SFD2). L’ABE est une méthode qui réalise la conversion de base A→G sans coupure double brin de l’ADN, considérée comme plus sûre que le CRISPR-Cas9 conventionnel. Parmi les 18 mutations de la SFD, plusieurs mutations corrigibles par l’ABE ont été identifiées, et la faisabilité de la correction des mutations a été démontrée dans des modèles précliniques utilisant des cellules iPS.
Elsayed et al. (2022) ont analysé systématiquement 18 mutations associées à la SFD et identifié celles pouvant être ciblées par l’ABE2). Ce résultat constitue une base pour le développement d’une thérapie génique de la SFD utilisant l’ABE.
Thérapie ciblée moléculaire par l’adalimumab
Section intitulée « Thérapie ciblée moléculaire par l’adalimumab »Spaide et al. (2022) ont rapporté l’efficacité de la thérapie par l’adalimumab ciblant la voie TIMP-3/ADAM17/TNFα1).
Spaide et al. (2022) ont rapporté que chez les patients atteints de SFD, l’administration sous-cutanée d’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines n’a montré aucune activité de la CNV pendant 18 mois1). Ce résultat soutient cliniquement le rôle de la voie TNFα dans la pathologie de la SFD.
L’anti-TNFα est une approche utilisant des agents biologiques existants, avec l’avantage de disposer de nombreuses données de sécurité en tant que médicament approuvé. Il n’existe pas d’approbation ou d’essai formel pour la SFD, et des études prospectives futures sont attendues.
Q
Quand la thérapie génique par CRISPR sera-t-elle disponible ?
A
Actuellement, elle en est au stade de la recherche préclinique et la date de l’application clinique n’est pas déterminée. Bien que l’efficacité ait été rapportée dans des modèles cellulaires2), des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer la sécurité et l’efficacité chez l’homme. Il est important de consulter un spécialiste et de vérifier les informations les plus récentes concernant les progrès.
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.