सोर्सबी फंडस डिस्ट्रॉफी (Sorsby Fundus Dystrophy)

एक नज़र में मुख्य बिंदु

एक नज़र में मुख्य बिंदु

• सोर्सबी मैक्यूलर डिस्ट्रोफी (SFD) TIMP3 जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाला एक ऑटोसोमल प्रभावी मैक्यूलर डिस्ट्रोफी है।
• यह 30-40 वर्ष की अपेक्षाकृत कम उम्र में शुरू होता है और तेजी से दृष्टि हानि का कारण बनता है।
• मुख्य घाव कोरॉइडल नियोवैस्कुलराइजेशन (CNV) और मैक्यूलर एट्रोफी हैं, जो द्विपक्षीय रूप से बढ़ते हैं।
• प्रसार लगभग 220,000 में 1 व्यक्ति के साथ दुर्लभ है।
• एंटी-VEGF थेरेपी CNV के लिए प्रभावी है; लक्षित चिकित्सा और CRISPR संपादन अनुसंधान चरण में हैं।
• रोग का केंद्र TIMP-3 प्रोटीन के संचय के कारण ब्रुच झिल्ली का मोटा होना और कोरॉइडल छिड़काव में बाधा है।

1. सोर्सबी मैक्यूलर डिस्ट्रोफी क्या है?

सोर्सबी मैक्यूलर डिस्ट्रोफी (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) एक दुर्लभ वंशानुगत मैक्यूलर रोग है जिसे पहली बार 1949 में सोर्सबी और अन्य द्वारा रिपोर्ट किया गया था। यह गुणसूत्र 22q12.1-q13.2 पर स्थित TIMP3 (टिशू इनहिबिटर ऑफ मेटालोप्रोटीनेज-3) जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है। यह ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुक्रम पैटर्न का अनुसरण करता है और उच्च पैनेट्रेंस दर्शाता है²⁾।

प्रसार लगभग 220,000 में 1 व्यक्ति होने का अनुमान है। आज तक, 18 से अधिक रोगजनक उत्परिवर्तनों की पहचान की गई है, सभी एक्सॉन 5 में केंद्रित हैं²⁾। ये उत्परिवर्तन विषम-संख्या वाले सिस्टीन अवशेषों को प्रभावित करते हैं, जिससे प्रोटीन संरचनात्मक असामान्यताएं होती हैं।

रोग का सारांश

पहली रिपोर्ट: 1949 में रिपोर्ट की गई।

वंशानुक्रम पैटर्न: ऑटोसोमल प्रभावी, उच्च पैनेट्रेंस।

शुरुआत की उम्र: आमतौर पर 30-40 वर्ष।

प्रसार

आवृत्ति : लगभग 2,20,000 में 1 व्यक्ति (दुर्लभ रोग)।

द्विपक्षीयता : प्रगति के साथ दोनों आँखों में घाव हो जाते हैं।

कारण जीन

जीन स्थान : 22q12.1-q13.2।

जीन : TIMP3 (मेटालोप्रोटीज़ अवरोधक 3)।

उत्परिवर्तनों की संख्या : 18 से अधिक पहचाने गए²⁾।

Q क्या सोर्सबी मैक्यूलर डिस्ट्रोफी उम्र से संबंधित धब्बेदार अध:पतन (AMD) के समान बीमारी है?

A

ये अलग-अलग बीमारियाँ हैं। SFD TIMP3 जीन उत्परिवर्तन के कारण होने वाली वंशानुगत बीमारी है, जिसकी विशेषता 30-40 वर्ष की आयु में जल्दी शुरुआत है। दूसरी ओर, AMD मुख्य रूप से 60 वर्ष की आयु के बाद होता है और बहुक्रियात्मक होता है। दोनों में CNV और मैक्यूलर शोष होता है, इसलिए वे चिकित्सकीय रूप से समान हैं, लेकिन कारण, शुरुआत की उम्र और आनुवंशिक पृष्ठभूमि मौलिक रूप से भिन्न हैं।

2. मुख्य लक्षण और नैदानिक निष्कर्ष

व्यक्तिपरक लक्षण

अक्सर 30-40 वर्ष की आयु में द्विपक्षीय रूप से शुरुआत होती है। प्रारंभिक से उन्नत चरण तक निम्नलिखित लक्षण दिखाई देते हैं।

• दृष्टि में कमी : CNV की शुरुआत के साथ तेजी से बढ़ सकती है। उन्नत चरण में गंभीर दृष्टि हानि होती है।
• रतौंधी (अंधेरे में देखने में कठिनाई) : प्रारंभिक लक्षण के रूप में हो सकता है, कभी-कभी दृश्य क्षेत्र दोष से पहले।
• विकृति दृष्टि (मेटामॉर्फोप्सिया) : CNV बनने पर सीधी रेखाएँ टेढ़ी दिखती हैं, जो मैक्युला की आकृति संबंधी असामान्यता को दर्शाता है।
• केंद्रीय स्कोटोमा : मैक्यूलर शोष बढ़ने पर केंद्रीय दृष्टि खो जाती है।

नैदानिक निष्कर्ष

फंडस जांच में रोग की अवस्था के अनुसार विविध निष्कर्ष देखे जाते हैं।

प्रारंभिक निष्कर्ष

ड्रूज़न जैसे निक्षेप : मैक्युला के आसपास से पश्च ध्रुव तक वितरित।

ब्रुच झिल्ली का मोटा होना : EDI-OCT पर दिखने वाला विशिष्ट निष्कर्ष।

पीले निक्षेप : रेटिनल पिगमेंट एपिथेलियम (RPE) के नीचे लिपिड जैसा निक्षेप।

उन्नत अवस्था के निष्कर्ष

कोरॉइडल नववाहिकीकरण (CNV) : एक्स्यूडेटिव मैक्युलोपैथी उत्पन्न करता है और तीव्र दृष्टि हानि का कारण बनता है।

मैक्युलर शोष : RPE और प्रकाशग्राहियों का शोष, जिससे केंद्रीय दृष्टि की हानि होती है।

भौगोलिक शोष : पश्च ध्रुव का व्यापक शोष घाव।

केस रिपोर्ट में CNV के साथ SFD के लिए एडालिमुमैब के उपयोग की सूचना दी गई है¹⁾। इसके अलावा, प्रारंभिक शुरुआत और CNV के कारण आनुवंशिक निदान तक पहुंचने वाले मामले भी दर्ज किए गए हैं²⁾।

Q रतौंधी क्यों होती है?

A

TIMP-3 प्रोटीन के संचय के कारण ब्रुच झिल्ली का मोटा होना, कोरॉइड से रेटिना तक पोषण की आपूर्ति और अपशिष्ट निष्कासन में बाधा डालता है। यह शिथिलता रोडोप्सिन पुनर्संश्लेषण के लिए आवश्यक विटामिन ए चयापचय को बाधित करती है, जिससे छड़ कोशिका कार्य में कमी के कारण रतौंधी होती है।

3. कारण और जोखिम कारक

SFD एक एकल जीन रोग है, और TIMP3 में उत्परिवर्तन ही एकमात्र स्थापित कारण है। वर्तमान में 18 से अधिक उत्परिवर्तन रिपोर्ट किए गए हैं, सभी एक्सॉन 5 में केंद्रित हैं²⁾।

उत्परिवर्ती प्रोटीन डाइसल्फ़ाइड बंधन की असामान्यता के कारण गलत डाइमर बनाते हैं और सामान्य रूप से कार्य नहीं करते ²⁾। इसके अलावा, उत्परिवर्ती TIMP-3 ब्रुच झिल्ली के बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स घटकों से मजबूती से जुड़ता है और आसानी से विघटित नहीं होता, जिससे टर्नओवर के प्रति प्रतिरोध दिखता है ²⁾। यह संचय ब्रुच झिल्ली के मोटे होने और कार्यात्मक विकार का कारण बनता है।

TIMP3 आंख के अलावा अन्य बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स नियंत्रण में भी शामिल है। TIMP3 विलोपन मॉडल में वायुकोशीय विस्तार जैसी बाह्यनेत्रीय ऊतक असामान्यताएं रिपोर्ट की गई हैं, जो उत्परिवर्ती एलील को चुनिंदा रूप से दबाने वाले उपचार डिजाइन के महत्व को रेखांकित करता है ²⁾।

आनुवंशिक परामर्श के बारे में

SFD ऑटोसोमल प्रभावी वंशानुक्रम के कारण, रोगी के प्रथम श्रेणी के संबंधियों में उत्परिवर्तन प्राप्त करने की 50% संभावना होती है। यदि परिवार में रोगी है, तो आनुवंशिक विशेषज्ञ से परामर्श और आनुवंशिक परीक्षण पर विचार करने की सलाह दी जाती है। लक्षण प्रकट होने से पहले नियमित नेत्र जांच भी शीघ्र पहचान में सहायक है।

4. निदान और जांच विधियाँ

SFD का निदान नैदानिक निष्कर्षों, इमेजिंग और आनुवंशिक परीक्षण के संयोजन पर आधारित है। कम उम्र में द्विपक्षीय मैक्यूलर डिजनरेशन, CNV और पारिवारिक इतिहास होने पर SFD पर सक्रिय रूप से संदेह किया जाना चाहिए।

आनुवंशिक परीक्षण निश्चित निदान में महत्वपूर्ण है, जो TIMP3 एक्सॉन 5 के उत्परिवर्तन की सीधे पहचान करता है ²⁾। अगली पीढ़ी अनुक्रमण (NGS) पैनल द्वारा विश्लेषण वर्तमान में मानक रूप से उपयोग किया जाता है।

विभिन्न इमेजिंग जांचों के निष्कर्ष इस प्रकार हैं:

जांच विधि	मुख्य निष्कर्ष
EDI-OCT	ब्रुच झिल्ली का मोटा होना, RPE के नीचे द्रव
OCTA	CNV के संवहनी नेटवर्क का गैर-आक्रामक चित्रण
ICG एंजियोग्राफी	कोरॉइडल संचार विकार और CNV सीमा का मूल्यांकन

• EDI-OCT (गहराई-वर्धित OCT) : ब्रुच झिल्ली के मोटे होने का in vivo मूल्यांकन कर सकता है। RPE के पतले होने, RPE के नीचे द्रव और रेटिना के अंदर द्रव का पता लगाने में भी उपयोगी है।
• OCTA (ऑप्टिकल कोहेरेंस टोमोग्राफी एंजियोग्राफी) : फ्लुओरेसिन एंजियोग्राफी के उपयोग के बिना CNV के आकार और सीमा का मूल्यांकन कर सकता है। नियमित निगरानी के लिए उपयुक्त।
• ICG एंजियोग्राफी : कोरॉइडल परफ्यूजन का मूल्यांकन करती है। SFD में कोरॉइडल संचार विकार विशेष रूप से देखे जाते हैं।

5. मानक उपचार

SFD के लिए जापान में कोई नैदानिक दिशानिर्देश तैयार नहीं किए गए हैं। वर्तमान उपचार रणनीति केस रिपोर्ट और छोटे पैमाने के नैदानिक परीक्षणों के साक्ष्य पर आधारित है।

एंटी-VEGF थेरेपी

CNV से जटिल मामलों में एंटी-VEGF दवाओं की प्रभावशीलता SFD में भी रिपोर्ट की गई है। एफ्लिबरसेप्ट उपचार से तीन वर्षों तक CNV गतिविधि को दबाने वाले मामले रिपोर्ट किए गए हैं ²⁾। एक्सयूडेटिव घावों वाले मामलों में इसे पहली पंक्ति का उपचार माना जाता है।

एंटी-TNFα थेरेपी

एडालिमुमैब (40 मिलीग्राम हर दूसरे सप्ताह चमड़े के नीचे इंजेक्शन) द्वारा एंटी-TNFα थेरेपी की प्रभावशीलता रिपोर्ट की गई है। Spaide और सहकर्मियों ने एक मामला रिपोर्ट किया जिसमें एडालिमुमैब प्रशासन के बाद 18 महीनों तक CNV गतिविधि नहीं देखी गई ¹⁾।

ट्रायम्सिनोलोन (एड्रेनल कॉर्टिकोस्टेरॉइड) के स्थानीय प्रशासन की भी सूजन को दबाने के उद्देश्य से रिपोर्ट की गई है ¹⁾।

एंटी-VEGF थेरेपी

दवा उदाहरण : एफ्लिबरसेप्ट आदि।

लक्ष्य : CNV से जटिल मामले।

प्रभाव : CNV गतिविधि का दमन ²⁾।

एंटी-TNFα थेरेपी

दवा : एडालिमुमैब 40 मिलीग्राम हर दूसरे सप्ताह।

रिपोर्ट : 18 महीनों तक CNV गतिविधि नहीं¹⁾।

स्थिति : सहायक चिकित्सा, अनुसंधान चरण।

CRISPR संपादन

विधि : एडेनिन आधार संपादन (ABE)।

लक्ष्य : TIMP3 रोगजनक उत्परिवर्तन का सुधार²⁾।

वर्तमान स्थिति : प्रीक्लिनिकल अनुसंधान चरण।

प्रमुख उपचारों की विशेषताएँ नीचे दी गई हैं।

उपचार	लक्ष्य	वर्तमान स्थिति
एंटी-VEGF दवा	VEGF	CNV के लिए मानक विकल्प
एडालिमुमैब	TNFα	रिपोर्ट किए गए मामले, अनुसंधान चरण
CRISPR-ABE	TIMP3 उत्परिवर्तन	प्रीक्लिनिकल चरण

उपचार में सावधानियाँ

• SFD के लिए वर्तमान में कोई स्वीकृत उपचार उपलब्ध नहीं है। एंटी-VEGF थेरेपी भी ऑफ-लेबल उपयोग है।
• एंटी-TNFα थेरेपी (एडालिमुमैब) एक प्रणालीगत दवा है जिसमें संक्रमण, डिमाइलिनेटिंग रोग आदि का जोखिम होता है; नेत्र विज्ञान में अकेले शुरू करने में सावधानी बरतनी चाहिए।
• CRISPR का उपयोग कर जीन संपादन अनुसंधान चरण में है और वर्तमान में सामान्य चिकित्सा के रूप में उपलब्ध नहीं है।

Q एंटी-VEGF उपचार कितनी बार लगाने पर प्रभावी होता है?

A

SFD में इष्टतम खुराक और अंतराल के लिए कोई स्थापित दिशानिर्देश नहीं है। एफ्लिबरसेप्ट के साथ 3 वर्षों के उपचार में CNV गतिविधि के दमन की सूचना मिली है²⁾, लेकिन उपचार व्यक्तिगत घाव गतिविधि के अनुसार समायोजित किया जाता है। नियमित OCT और OCTA निगरानी महत्वपूर्ण है।

6. पैथोफिजियोलॉजी और विस्तृत रोग तंत्र

SFD की विकृति का केंद्र TIMP-3 प्रोटीन की असामान्य कार्यप्रणाली और संचय है।

TIMP-3 का सामान्य कार्य

TIMP-3 (टिशू इनहिबिटर ऑफ मेटालोप्रोटीनेज 3) ब्रुच झिल्ली के बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स से जुड़ने वाला प्रोटीन है, जो निम्नलिखित कार्य करता है।

• MMPs (मैट्रिक्स मेटालोप्रोटीनेज) का अवरोध : बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स के अत्यधिक विघटन को रोकता है²⁾।
• VEGFR2 सिग्नल नियंत्रण : VEGF रिसेप्टर टाइप 2 (VEGFR2) के सक्रियण को नियंत्रित करता है और एंजियोजेनेसिस को नियंत्रित करता है²⁾।
• ADAM17 का अवरोध : ADAM17 एक शेडेज़ है जो TNFα को काटता और सक्रिय करता है, और TIMP-3 इसे रोककर TNFα सिग्नलिंग को दबाता है¹⁾।

उत्परिवर्तित TIMP-3 द्वारा रोगजनन

TIMP3 में उत्परिवर्तन एक्सॉन 5 में केंद्रित होते हैं, और उत्परिवर्तित प्रोटीन निम्नलिखित मार्गों से रोगजनन का कारण बनता है।

1. असामान्य डाइमर निर्माण : उत्परिवर्तन से एक अतिरिक्त सिस्टीन अवशेष उत्पन्न होता है, जो डाइसल्फ़ाइड बंधों के माध्यम से असामान्य डाइमर बनाता है²⁾।
2. ब्रुच झिल्ली में संचय : उत्परिवर्तित TIMP-3 ब्रुच झिल्ली के बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स से मजबूती से बंधता है, टर्नओवर का प्रतिरोध करता है और संचित होता है²⁾।
3. मेटालोप्रोटीनेज अवरोधक गतिविधि में वृद्धि : TIMP-3 के अत्यधिक संचय से ब्रुच झिल्ली का सामान्य रीमॉडलिंग बाधित होता है²⁾।

TNFα मार्ग की भागीदारी

TIMP-3 द्वारा ADAM17 अवरोध की हानि से TNFα उत्पादन में वृद्धि होती है। TNFα में प्रो-इंफ्लेमेटरी और प्रो-एंजियोजेनिक प्रभाव होते हैं, जो CNV गठन और रेटिना क्षति को बढ़ाते हैं¹⁾। यह मार्ग एडालिमुमैब (एंटी-TNFα एंटीबॉडी) की क्रिया का बिंदु है।

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7. नवीनतम शोध और भविष्य की संभावनाएँ (शोध चरण की रिपोर्टें)

रोगियों के लिए: कृपया अवश्य पढ़ें

निम्नलिखित जानकारी वर्तमान में शोध चरण या नैदानिक परीक्षण में है, और सामान्य अस्पतालों में उपलब्ध मानक उपचार नहीं है। यह भविष्य के चिकित्सा विकास के संबंध में विशेषज्ञों के लिए संदर्भ जानकारी है।

CRISPR एडेनिन बेस एडिटिंग (ABE)

Elsayed एट अल. (2022) ने SFD रोगजनक उत्परिवर्तनों के लिए CRISPR एडेनिन बेस एडिटिंग (ABE) की संभावना की सूचना दी²⁾। ABE एक ऐसी विधि है जो डबल-स्ट्रैंड DNA कटौती के बिना A→G बेस रूपांतरण प्राप्त करती है, और इसे पारंपरिक CRISPR-Cas9 से अधिक सुरक्षित माना जाता है। SFD के 18 उत्परिवर्तनों में से, ABE द्वारा सुधार योग्य कई उत्परिवर्तनों की पहचान की गई है, और iPS कोशिकाओं का उपयोग करके प्रीक्लिनिकल मॉडल में उत्परिवर्तन सुधार की व्यवहार्यता दिखाई गई है।

Elsayed एट अल. (2022) ने SFD से संबंधित 18 उत्परिवर्तनों का व्यवस्थित रूप से विश्लेषण किया और ABE द्वारा लक्षित किए जा सकने वाले उत्परिवर्तनों की पहचान की²⁾। यह परिणाम ABE का उपयोग करके SFD के जीन थेरेपी विकास के लिए आधार प्रदान करता है।

एडालिमुमैब द्वारा आणविक लक्ष्य चिकित्सा

Spaide एवं अन्य (2022) ने TIMP-3/ADAM17/TNFα मार्ग को लक्ष्य करने वाली एडालिमुमैब चिकित्सा की प्रभावशीलता की सूचना दी¹⁾।

Spaide एवं अन्य (2022) ने बताया कि SFD रोगियों को एडालिमुमैब 40 mg हर दो सप्ताह में चमड़े के नीचे देने पर 18 महीनों तक CNV की सक्रियता नहीं देखी गई¹⁾। यह परिणाम नैदानिक रूप से SFD की विकृति में TNFα मार्ग की भूमिका का समर्थन करता है।

एंटी-TNFα चिकित्सा मौजूदा जैविक एजेंटों का उपयोग करने वाला एक दृष्टिकोण है, जिसका लाभ यह है कि एक स्वीकृत दवा के रूप में सुरक्षा डेटा प्रचुर मात्रा में उपलब्ध है। SFD के लिए कोई औपचारिक अनुमोदन या परीक्षण नहीं है, और भविष्य में संभावित परीक्षणों की उम्मीद है।

Q CRISPR द्वारा जीन थेरेपी कब उपलब्ध होगी?

A

वर्तमान में यह प्रीक्लिनिकल शोध चरण में है, और नैदानिक अनुप्रयोग का समय निर्धारित नहीं है। कोशिका मॉडल में प्रभावशीलता की सूचना दी गई है²⁾, लेकिन मनुष्यों में सुरक्षा और प्रभावशीलता की पुष्टि के लिए नैदानिक परीक्षण आवश्यक हैं। प्रगति के बारे में किसी विशेषज्ञ से परामर्श और नवीनतम जानकारी की जांच करना महत्वपूर्ण है।

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8. संदर्भ

1. Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
2. Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.