โรคจอประสาทตาเสื่อมซอร์สบี (Sorsby Fundus Dystrophy)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

• โรคจอประสาทตาเสื่อมซอร์สบี (SFD) เป็นโรคจอประสาทตาเสื่อมชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนท์ เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน TIMP3
• เริ่มมีอาการในอายุค่อนข้างน้อย (30-40 ปี) และทำให้การมองเห็นแย่ลงอย่างรวดเร็ว
• รอยโรคหลักคือเส้นเลือดใหม่ในคอรอยด์ (CNV) และจอประสาทตาฝ่อ ซึ่งดำเนินไปในตาทั้งสองข้าง
• ความชุกของโรคพบได้น้อยมาก ประมาณ 1 ใน 220,000 คน
• การรักษาด้วยยาต้าน VEGF ได้ผลดีสำหรับ CNV และการรักษาแบบมุ่งเป้าระดับโมเลกุลและการตัดต่อยีนด้วย CRISPR อยู่ในขั้นตอนการวิจัย
• แกนกลางของพยาธิวิทยาคือการสะสมของโปรตีน TIMP-3 ทำให้เยื่อบรูคหนาตัวขึ้นและการไหลเวียนเลือดในคอรอยด์บกพร่อง

1. โรคจอประสาทตาเสื่อมซอร์สบีคืออะไร?

โรคจอประสาทตาเสื่อมซอร์สบี (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD) เป็นโรคจอประสาทตาทางพันธุกรรมที่พบได้ยาก ซึ่งรายงานครั้งแรกโดย Sorsby และคณะในปี ค.ศ. 1949 สาเหตุเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน TIMP3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-3) ซึ่งอยู่บนโครโมโซม 22q12.1-q13.2 โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมัลโดมิแนนท์ที่มีการแทรกซึมสูง²⁾

ความชุกของโรคประมาณ 1 ใน 220,000 คน ปัจจุบันมีการระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 18 ชนิด ซึ่งทั้งหมดกระจุกตัวอยู่ในเอ็กซอน 5²⁾ การกลายพันธุ์เหล่านี้ส่งผลต่อซิสเทอีนตำแหน่งคี่ ทำให้เกิดความผิดปกติของโครงสร้างโปรตีน

ภาพรวมโรค

รายงานครั้งแรก: รายงานในปี ค.ศ. 1949

รูปแบบการถ่ายทอด: ออโตโซมัลโดมิแนนท์ การแทรกซึมสูง

อายุที่เริ่มมีอาการ: โดยทั่วไปคือช่วงอายุ 30-40 ปี

ความชุก

ความถี่: ประมาณ 1 ใน 220,000 คน (โรคหายาก)

เป็นทั้งสองตา: เมื่อดำเนินโรค รอยโรคจะเกิดขึ้นในทั้งสองตา

ยีนที่เป็นสาเหตุ

ตำแหน่งยีน: 22q12.1-q13.2.

ยีน: TIMP3 (ตัวยับยั้งเมทัลโลโปรตีเนส 3).

จำนวนการกลายพันธุ์: มีการระบุการกลายพันธุ์มากกว่า 18 ชนิด ²⁾.

Q โรคจอประสาทตาเสื่อมซอร์สบีเป็นโรคเดียวกับจอประสาทตาเสื่อมตามอายุหรือไม่?

A

เป็นโรคที่แตกต่างกัน SFD เป็นโรคทางพันธุกรรมจากการกลายพันธุ์ของยีน TIMP3 มีลักษณะเริ่มมีอาการในวัยหนุ่มสาว (30-40 ปี) ในขณะที่จอประสาทตาเสื่อมตามอายุส่วนใหญ่เกิดหลังอายุ 60 ปีและเป็นโรคที่มีหลายปัจจัย ทั้งสองโรคแสดง CNV และการฝ่อของจอประสาทตาทำให้คล้ายกันทางคลินิก แต่สาเหตุ อายุที่เริ่มมีอาการ และพื้นฐานทางพันธุกรรมแตกต่างกันโดยพื้นฐาน

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรับรู้

มักเริ่มมีอาการในทั้งสองตาในช่วงอายุ 30-40 ปี อาการต่อไปนี้ปรากฏตั้งแต่ระยะต้นถึงระยะลุกลาม

• การมองเห็นลดลง: อาจแย่ลงอย่างเฉียบพลันเมื่อเกิด CNV ในระยะลุกลาม นำไปสู่ความบกพร่องทางการมองเห็นอย่างรุนแรง
• ตาบอดกลางคืน (มองเห็นในที่มืดได้ยาก): อาจปรากฏเป็นอาการเริ่มต้น บางครั้งมาก่อนความผิดปกติของลานสายตา
• ภาพบิดเบี้ยว (metamorphopsia): เส้นตรงดูบิดเบี้ยวเมื่อเกิด CNV สะท้อนความผิดปกติของรูปร่างจอประสาทตา
• จุดบอดกลาง (central scotoma): เมื่อการฝ่อของจอประสาทตาดำเนินไป ลานสายตาส่วนกลางจะสูญเสีย

ผลการตรวจทางคลินิก

การตรวจอวัยวะภายในลูกตาพบผลการตรวจที่หลากหลายตามระยะของโรค

ผลการตรวจระยะแรก

คราบคล้ายดรูเซน: กระจายรอบจอประสาทตาจนถึงขั้วหลัง

เยื่อบรูชหนาตัว: ผลการตรวจลักษณะเฉพาะที่ยืนยันได้ด้วย EDI-OCT

คราบสีเหลือง: คราบคล้ายไขมันใต้เยื่อบุผิวเม็ดสีจอตา (RPE)

ผลการตรวจระยะลุกลาม

เส้นเลือดใหม่คอรอยด์ (CNV): ทำให้เกิดจอประสาทตาเสื่อมชนิดมีน้ำซึมและสูญเสียการมองเห็นอย่างรวดเร็ว

จอประสาทตาฝ่อ: การฝ่อของ RPE และเซลล์รับแสง นำไปสู่การสูญเสียการมองเห็นส่วนกลาง

ฝ่อแบบแผนที่: รอยโรคฝ่อกว้างที่ขั้วหลัง

มีรายงานกรณีการใช้ adalimumab สำหรับ SFD ที่มี CNV ¹⁾ และยังมีบันทึกกรณีที่เริ่มมีอาการเร็วและ CNV นำไปสู่การวินิจฉัยทางพันธุกรรม ²⁾

Q ทำไมตาบอดกลางคืนจึงเกิดขึ้น?

A

เชื่อว่าเยื่อบรูชหนาตัวจากการสะสมของโปรตีน TIMP-3 ขัดขวางการส่งสารอาหารจากคอรอยด์ไปยังจอตาและการขับของเสีย ความผิดปกตินี้รบกวนเมแทบอลิซึมของวิตามินเอที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์โรดอปซินใหม่ ทำให้การทำงานของเซลล์รูปแท่งลดลงและเกิดตาบอดกลางคืน

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

SFD เป็นโรคที่เกิดจากยีนเดี่ยว และการกลายพันธุ์ของ TIMP3 เป็นสาเหตุเดียวที่ได้รับการยืนยัน มีรายงานการกลายพันธุ์มากกว่า 18 ชนิด ซึ่งทั้งหมดกระจุกตัวอยู่ที่เอ็กซอน 5 ²⁾

โปรตีนกลายพันธุ์สร้างไดเมอร์ที่ผิดปกติเนื่องจากความผิดปกติของพันธะไดซัลไฟด์ และไม่ทำงานตามปกติ ²⁾ นอกจากนี้ TIMP-3 ที่กลายพันธุ์ยังจับกับส่วนประกอบของเมทริกซ์นอกเซลล์ของเยื่อบรูชอย่างแน่นหนาและย่อยสลายได้ยาก แสดงถึงการดื้อต่อการหมุนเวียน ²⁾ การสะสมนี้ทำให้เยื่อบรูชหนาตัวและทำงานผิดปกติ

TIMP3 ยังเกี่ยวข้องกับการควบคุมเมทริกซ์นอกเซลล์นอกดวงตา ในแบบจำลองการขาด TIMP3 มีรายงานความผิดปกติของเนื้อเยื่อนอกตา เช่น การขยายตัวของถุงลม ดังนั้นการออกแบบการรักษาที่กดอัลลีลกลายพันธุ์อย่างเลือกสรรจึงมีความสำคัญ ²⁾

เกี่ยวกับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

เนื่องจาก SFD เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบออโตโซมอลโดมิแนนต์ ญาติสายตรงลำดับที่หนึ่งของผู้ป่วยมีโอกาส 50% ที่จะได้รับยีนกลายพันธุ์ หากมีผู้ป่วยในครอบครัว แนะนำให้ปรึกษาผู้เชี่ยวชาญด้านพันธุกรรมและพิจารณาการตรวจทางพันธุกรรม การตรวจตาเป็นประจำก่อนเริ่มมีอาการก็มีประโยชน์ในการตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การวินิจฉัย SFD ขึ้นอยู่กับการรวมกันของผลการตรวจทางคลินิก การถ่ายภาพ และการตรวจทางพันธุกรรม สงสัย SFD อย่างมากเมื่อมีจอประสาทตาเสื่อมสองข้างที่เริ่มมีอาการเร็ว CNV และประวัติครอบครัว

การตรวจทางพันธุกรรม มีความสำคัญต่อการวินิจฉัยที่แน่นอน โดยระบุการกลายพันธุ์ในเอ็กซอน 5 ของ TIMP3 โดยตรง ²⁾ ปัจจุบันการวิเคราะห์แผงการหาลำดับรุ่นใหม่ (NGS) ถูกใช้เป็นมาตรฐาน

ผลการตรวจด้วยภาพต่างๆ มีดังนี้:

วิธีการตรวจ	ผลการตรวจหลัก
EDI-OCT	เยื่อบรูชหนาตัวและของเหลวใต้ RPE
OCTA	การสร้างภาพเครือข่ายหลอดเลือด CNV แบบไม่รุกราน
การทำ ICG angiography	การประเมินความผิดปกติของการไหลเวียนเลือดคอรอยด์และขอบเขตของ CNV

• EDI-OCT (การถ่ายภาพตัดขวางด้วยแสงแบบเพิ่มความลึก): สามารถประเมินความหนาของเยื่อบรูคในร่างกายได้ มีประโยชน์ในการตรวจพบการบางลงของ RPE, ของเหลวใต้ RPE และของเหลวในจอประสาทตา
• OCTA (การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วยแสงแบบตัดขวาง): สามารถประเมินรูปร่างและขอบเขตของ CNV โดยไม่ต้องใช้สีฟลูออเรสซีน เหมาะสำหรับการติดตามผลเป็นระยะ
• การถ่ายภาพหลอดเลือดด้วย ICG: ประเมินการไหลเวียนเลือดของคอรอยด์ ใน SFD จะพบความผิดปกติของการไหลเวียนเลือดคอรอยด์อย่างมีลักษณะเฉพาะ

5. การรักษามาตรฐาน

ยังไม่มีแนวทางปฏิบัติทางคลินิกสำหรับ SFD ในญี่ปุ่น กลยุทธ์การรักษาในปัจจุบันขึ้นอยู่กับหลักฐานจากรายงานผู้ป่วยและการทดลองทางคลินิกขนาดเล็ก

การรักษาด้วยยาต้าน VEGF

รายงานประสิทธิผลของยาต้าน VEGF ในผู้ป่วยที่มี CNV ใน SFD ในการรักษาด้วย aflibercept มีรายงานผู้ป่วยที่กิจกรรมของ CNV ถูกระงับนานถึง 3 ปี ²⁾ ในผู้ป่วยที่มีรอยโรคแบบมีน้ำซึมออกมา ถือเป็นการรักษาทางเลือกแรก

การรักษาด้วยยาต้าน TNFα

มีรายงานประสิทธิผลของการรักษาด้วยยาต้าน TNFα ด้วย adalimumab (40 มก. ฉีดใต้ผิวหนังทุกสองสัปดาห์) Spaide และคณะรายงานผู้ป่วยที่ไม่พบกิจกรรมของ CNV เป็นเวลา 18 เดือนหลังการให้ adalimumab ¹⁾

นอกจากนี้ยังมีรายงานการใช้ triamcinolone (คอร์ติโคสเตียรอยด์) เฉพาะที่เพื่อระงับการอักเสบ ¹⁾

การรักษาด้วยยาต้าน VEGF

ตัวอย่างยา: Aflibercept เป็นต้น

ข้อบ่งชี้: ผู้ป่วยที่มี CNV

ผล: ระงับกิจกรรมของ CNV ²⁾

การรักษาด้วยยาต้าน TNFα

ยา: Adalimumab 40 มก. ทุกสองสัปดาห์

รายงาน: ไม่มีการทำงานของ CNV เป็นเวลา 18 เดือน¹⁾

ตำแหน่ง: การรักษาเสริม / ระยะวิจัย

การตัดต่อ CRISPR

วิธีการ: การตัดต่อเบสอะดีนีน (ABE)

เป้าหมาย: แก้ไขการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคใน TIMP3²⁾

สถานะปัจจุบัน: ระยะก่อนการทดลองทางคลินิก

ลักษณะสำคัญของการรักษาหลักแสดงไว้ด้านล่าง

การรักษา	เป้าหมาย	ตำแหน่งปัจจุบัน
ยาต้าน VEGF	VEGF	ตัวเลือกมาตรฐานสำหรับ CNV
Adalimumab	TNFα	มีรายงานผู้ป่วย / ระยะวิจัย
CRISPR-ABE	การกลายพันธุ์ TIMP3	ระยะก่อนการทดลองทางคลินิก

ข้อควรระวังในการรักษา

• ปัจจุบันยังไม่มียาที่ได้รับการอนุมัติสำหรับ SFD การรักษาด้วย anti-VEGF ก็เป็นการใช้นอกเหนือจากข้อบ่งชี้ที่ได้รับอนุมัติ
• การรักษาด้วย anti-TNFα (adalimumab) เป็นยาที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายซึ่งมีความเสี่ยง เช่น การติดเชื้อและโรคทำลายปลอกประสาท การเริ่มใช้ยาโดยจักษุแพทย์เพียงลำพังต้องใช้ความระมัดระวัง
• การตัดต่อยีนด้วย CRISPR อยู่ในขั้นตอนการวิจัย และในปัจจุบันยังไม่สามารถรับได้เป็นการรักษาทั่วไป

Q ต้องฉีด anti-VEGF กี่ครั้งจึงจะได้ผล?

A

ไม่มีแนวทางที่ชัดเจนเกี่ยวกับจำนวนครั้งและช่วงเวลาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับ SFD มีรายงานผู้ป่วยที่กิจกรรมของ CNV ถูกระงับเป็นเวลา 3 ปีด้วย aflibercept ²⁾ แต่การรักษาจะปรับตามกิจกรรมของรอยโรคแต่ละราย การติดตามอย่างสม่ำเสมอด้วย OCT และ OCTA มีความสำคัญ

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

แกนกลางของพยาธิสภาพของ SFD คือความผิดปกติและการสะสมของโปรตีน TIMP-3

การทำงานปกติของ TIMP-3

TIMP-3 (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase 3) เป็นโปรตีนที่จับกับเมทริกซ์นอกเซลล์ของเยื่อบรูชและทำหน้าที่ดังต่อไปนี้

• การยับยั้ง MMPs (Matrix Metalloproteinases): ป้องกันการสลายเมทริกซ์นอกเซลล์มากเกินไป ²⁾
• การควบคุมสัญญาณ VEGFR2: ควบคุมการกระตุ้นของตัวรับ VEGF ชนิดที่ 2 (VEGFR2) และควบคุมการสร้างเส้นเลือดใหม่ ²⁾
• การยับยั้ง ADAM17: ADAM17 คือ sheddase ที่ตัดและกระตุ้น TNFα และ TIMP-3 ยับยั้งมัน ทำให้สัญญาณ TNFα ลดลง¹⁾

การเกิดโรคโดย TIMP-3 ที่กลายพันธุ์

การกลายพันธุ์ของ TIMP3 กระจุกตัวอยู่ที่เอ็กซอน 5 และโปรตีนที่กลายพันธุ์ก่อให้เกิดโรคผ่านวิถีทางดังต่อไปนี้

1. การสร้างไดเมอร์ที่ผิดปกติ: การกลายพันธุ์ทำให้เกิดซิสเทอีนตกค้างเพิ่มขึ้น สร้างไดเมอร์ที่ผิดปกติผ่านพันธะไดซัลไฟด์²⁾
2. การสะสมในเยื่อบรูช: TIMP-3 ที่กลายพันธุ์จับกับเมทริกซ์นอกเซลล์ของเยื่อบรูชอย่างแน่นหนาและสะสมเนื่องจากทนทานต่อการหมุนเวียน²⁾
3. การยับยั้งการปรับโครงสร้างที่เพิ่มขึ้น: การสะสมมากเกินไปของ TIMP-3 ขัดขวางการปรับโครงสร้างปกติของเยื่อบรูช²⁾

การมีส่วนร่วมของวิถี TNFα

การสูญเสียการยับยั้ง ADAM17 โดย TIMP-3 นำไปสู่การเพิ่มการผลิต TNFα TNFα มีฤทธิ์กระตุ้นการอักเสบและสร้างหลอดเลือด ทำให้การสร้าง CNV และความเสียหายของจอประสาทตาแย่ลง¹⁾ วิถีนี้เป็นจุดออกฤทธิ์ของ adalimumab (แอนติบอดีต่อต้าน TNFα)

---

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต (รายงานระยะการวิจัย)

สำหรับผู้ป่วย: กรุณาอ่าน

เนื้อหาต่อไปนี้ยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยหรือการทดลองทางคลินิก และไม่ใช่การรักษามาตรฐานที่สามารถรับได้ในโรงพยาบาลทั่วไป เป็นข้อมูลอ้างอิงสำหรับผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับการพัฒนาทางการแพทย์ในอนาคต

การแก้ไขเบสอะดีนีนด้วย CRISPR (ABE)

Elsayed และคณะ (2022) รายงานศักยภาพของการแก้ไขเบสอะดีนีนด้วย CRISPR (ABE) สำหรับการกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิด SFD²⁾ ABE เป็นเทคนิคที่ทำให้เกิดการแปลงเบส A→G โดยไม่ตัดสายดีเอ็นเอคู่ ซึ่งถือว่าปลอดภัยกว่า CRISPR-Cas9 แบบดั้งเดิม ในบรรดาการกลายพันธุ์ 18 ชนิดของ SFD มีการระบุการกลายพันธุ์หลายชนิดที่สามารถแก้ไขได้ด้วย ABE และแบบจำลองพรีคลินิกที่ใช้เซลล์ iPS แสดงให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการแก้ไขการกลายพันธุ์

Elsayed และคณะ (2022) วิเคราะห์การกลายพันธุ์ 18 ชนิดที่เกี่ยวข้องกับ SFD อย่างเป็นระบบ และระบุการกลายพันธุ์ที่ ABE สามารถกำหนดเป้าหมายได้²⁾ ผลลัพธ์นี้เป็นพื้นฐานสำหรับการพัฒนาการบำบัดด้วยยีนสำหรับ SFD โดยใช้ ABE

การบำบัดแบบมุ่งเป้าระดับโมเลกุลด้วย adalimumab

Spaide และคณะ (2022) รายงานประสิทธิภาพของการบำบัดด้วย adalimumab ที่มุ่งเป้าไปที่วิถี TIMP-3/ADAM17/TNFα¹⁾

Spaide และคณะ (2022) รายงานการให้ adalimumab 40 มก. ฉีดใต้ผิวหนังทุกสองสัปดาห์ในผู้ป่วย SFD และไม่พบกิจกรรมของ CNV เป็นเวลา 18 เดือน¹⁾ ผลลัพธ์นี้สนับสนุนบทบาทของวิถี TNFα ในพยาธิสรีรวิทยาของ SFD ในทางคลินิก

การบำบัดด้วย anti-TNFα เป็นแนวทางที่ใช้ผลิตภัณฑ์ชีวภาพที่มีอยู่แล้วซ้ำ โดยมีข้อได้เปรียบคือมีข้อมูลความปลอดภัยมากมายในฐานะยาที่ได้รับการอนุมัติ ยังไม่มีการอนุมัติหรือการทดลองอย่างเป็นทางการสำหรับ SFD และคาดว่าจะมีการทดลองในอนาคต

Q การบำบัดด้วยยีนโดยใช้ CRISPR จะพร้อมใช้เมื่อใด

A

ปัจจุบันอยู่ในขั้นตอนการวิจัยก่อนทางคลินิก และยังไม่มีการกำหนดเวลาสำหรับการประยุกต์ใช้ทางคลินิก มีรายงานประสิทธิภาพในแบบจำลองเซลล์²⁾ แต่จำเป็นต้องมีการทดลองทางคลินิกเพื่อยืนยันความปลอดภัยและประสิทธิภาพในมนุษย์ การปรึกษาผู้เชี่ยวชาญและการตรวจสอบข้อมูลล่าสุดเป็นสิ่งสำคัญ

---

8. เอกสารอ้างอิง

1. Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
2. Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.