Hastalık özeti
İlk rapor: 1949’da rapor edilmiştir.
Kalıtım şekli: Otozomal dominant, yüksek penetrans.
Başlangıç yaşı: Tipik olarak 30-40’lı yaşlar.
Sorsby Fundus Distrofisi
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Sorsby fundus distrofisi nedir?
Section titled “1. Sorsby fundus distrofisi nedir?”Sorsby fundus distrofisi (Sorsby Fundus Dystrophy; SFD), ilk kez 1949’da Sorsby ve arkadaşları tarafından tanımlanan nadir bir kalıtsal makula hastalığıdır. Nedeni, kromozom 22q12.1-q13.2’de yer alan TIMP3 (Metalloproteinazların Doku İnhibitörü-3) genindeki mutasyonlardır. Otozomal dominant kalıtım gösterir ve yüksek penetransa sahiptir2).
Prevalansı yaklaşık 220.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir. Bugüne kadar 18’den fazla patojenik mutasyon tanımlanmış olup hepsi ekzon 5’te yoğunlaşmıştır2). Bu mutasyonlar tek sayılı sistein kalıntılarını etkileyerek protein yapısal anormalliğine neden olur.
Prevalans
Sıklık: Yaklaşık 220.000’de 1 kişi (nadir hastalık).
Çift taraflılık: İlerlemeyle birlikte her iki gözde de lezyonlar oluşur.
Neden olan gen
Gen lokusu: 22q12.1-q13.2.
Gen: TIMP3 (metaloproteinaz inhibitörü 3).
Mutasyon sayısı: 18’den fazla tip tanımlanmıştır2).
Q
Sorsby makula distrofisi, yaşa bağlı makula dejenerasyonu ile aynı hastalık mıdır?
A
Farklı hastalıklardır. SFD, TIMP3 gen mutasyonuna bağlı kalıtsal bir hastalıktır ve 30-40’lı yaşlarda erken başlangıç ile karakterizedir. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu ise esas olarak 60 yaş sonrasında ortaya çıkar ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Her ikisi de CNV ve makula atrofisi ile seyrettiğinden klinik olarak benzerdir, ancak neden, başlangıç yaşı ve genetik arka plan temelde farklıdır.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Genellikle 30-40’lı yaşlarda çift taraflı olarak başlar. Erken evreden ileri evreye kadar aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
- Görme azalması: CNV gelişimiyle birlikte hızlı ilerleyebilir. İleri evrede ciddi görme kaybına yol açar.
- Gece körlüğü (karanlıkta görme zorluğu): Erken belirti olarak görülebilir ve bazen görme alanı defektinden önce ortaya çıkar.
- Metamorfopsi (görüntü bozulması): CNV oluşumu sırasında düz çizgiler eğri görünür. Makuladaki şekil bozukluğunu yansıtır.
- Merkezi skotom: Makula atrofisinin ilerlemesiyle birlikte merkezi görme alanı kaybolur.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Fundus muayenesinde hastalığın evresine göre çeşitli bulgular görülür.
Erken Dönem Bulguları
Drusen benzeri birikintiler: Makula çevresinden arka kutba kadar dağılım gösterir.
Bruch membran kalınlaşması: EDI-OCT ile doğrulanabilen karakteristik bir bulgu.
Sarı birikintiler: Retina pigment epiteli (RPE) altında lipid benzeri birikim.
İleri Dönem Bulguları
Koroidal neovaskülarizasyon (CNV): Eksüdatif makülopatiye yol açar ve hızlı görme kaybına neden olur.
Makula atrofisi: RPE ve fotoreseptörlerin atrofisi. Merkezi görme fonksiyonunun kaybına yol açar.
Coğrafi atrofi: Arka kutupta yaygın atrofik lezyon.
Olgu sunumu olarak, CNV’li SFD’de adalimumab kullanılan bir örnek bildirilmiştir1). Ayrıca, erken başlangıç ve CNV ile genetik tanıya ulaşılan vakalar da kaydedilmiştir2).
Q
Gece körlüğü neden oluşur?
A
TIMP-3 protein birikimine bağlı Bruch membran kalınlaşması, koroidden retinaya besin iletimini ve atık atılımını bozar. Bu işlev bozukluğu, rodopsin yeniden sentezi için gerekli olan A vitamini metabolizmasını engeller ve çubuk hücre fonksiyonunun azalmasıyla gece körlüğüne yol açar.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”SFD tek gen hastalığıdır ve TIMP3 mutasyonu tek kesinleşmiş nedendir. Şu ana kadar 18’den fazla mutasyon bildirilmiş olup, tümü ekzon 5’te yoğunlaşmıştır2).
Mutant protein, disülfid bağlarındaki anormallik nedeniyle yanlış dimerler oluşturur ve normal şekilde işlev görmez 2). Ayrıca, mutant TIMP-3, Bruch membranının hücre dışı matriks bileşenlerine güçlü bir şekilde bağlanır ve parçalanması zorlaşır, dönüşüme karşı direnç gösterir 2). Bu birikim, Bruch membranının kalınlaşmasına ve işlev bozukluğuna yol açar.
TIMP3 ayrıca göz dışındaki hücre dışı matriks kontrolünde de rol oynar. TIMP3 delesyon modellerinde alveoler genişleme gibi göz dışı doku anormallikleri rapor edilmiştir, bu nedenle mutant aleli seçici olarak baskılayan tedavi tasarımı önemlidir 2).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”SFD tanısı, klinik bulgular, görüntüleme ve genetik testlerin kombinasyonu ile konur. Erken başlangıçlı bilateral makula dejenerasyonu, CNV ve aile öyküsü varlığında SFD’den şüphelenilmelidir.
Genetik test kesin tanı için önemlidir ve TIMP3 ekzon 5’teki mutasyonu doğrudan tanımlar 2). Yeni nesil dizileme (NGS) paneli ile analiz şu anda standart olarak kullanılmaktadır.
Çeşitli görüntüleme yöntemlerinin bulguları aşağıdaki gibidir:
| Görüntüleme Yöntemi | Ana Bulgular |
|---|---|
| EDI-OCT | Bruch membran kalınlaşması ve RPE altı sıvı |
| OCTA | CNV’nin vasküler ağının noninvaziv görüntülenmesi |
| ICG Anjiyografi | Koroid dolaşım bozukluğu ve CNV alanının değerlendirilmesi |
- EDI-OCT (Derinlik artırımlı OCT): Bruch membranının kalınlaşmasını in vivo olarak değerlendirebilir. RPE incelmesi, RPE altı sıvısı ve retina içi sıvının tespitinde de faydalıdır.
- OCTA (Optik Koherens Tomografi Anjiyografi): Floresein anjiyografi kullanmadan CNV’nin şeklini ve yaygınlığını değerlendirebilir. Düzenli izleme için uygundur.
- ICG anjiyografi: Koroidal perfüzyonu değerlendirir. SFD’de koroidal dolaşım bozukluğu karakteristik olarak görülür.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”SFD için Japonya’da klinik kılavuzlar oluşturulmamıştır. Mevcut tedavi stratejisi vaka raporlarına ve küçük ölçekli klinik çalışmaların kanıtlarına dayanmaktadır.
Anti-VEGF Tedavisi
Section titled “Anti-VEGF Tedavisi”CNV ile komplike olgularda anti-VEGF ilaçlarının SFD’de de etkili olduğu bildirilmiştir. Aflibercept ile tedavide, üç yıl boyunca CNV aktivitesinin baskılandığı bir vaka rapor edilmiştir2). Eksüdatif lezyonları olan olgularda birinci basamak tedavi olarak kabul edilir.
Anti-TNFα Tedavisi
Section titled “Anti-TNFα Tedavisi”Adalimumab (40 mg iki haftada bir subkutan) ile anti-TNFα tedavisinin etkinliği bildirilmiştir. Spaide ve ark., adalimumab uygulamasından sonra 18 ay boyunca CNV aktivitesi görülmeyen bir vaka bildirmiştir1).
Triamsinolon (kortikosteroid) lokal uygulamasının da inflamasyonu baskılamak amacıyla kullanıldığı bildirilmiştir1).
Anti-VEGF Tedavisi
Anti-TNFα Tedavisi
İlaç: Adalimumab 40 mg iki haftada bir.
Rapor: 18 ay boyunca CNV aktivitesi yok1).
Konum: Yardımcı tedavi / araştırma aşaması.
CRISPR Düzenleme
Yöntem: Adenin baz düzenleme (ABE).
Hedef: TIMP3 patojenik mutasyonunun düzeltilmesi2).
Durum: Klinik öncesi araştırma aşaması.
Ana tedavilerin özellikleri aşağıda gösterilmiştir.
| Tedavi | Hedef | Mevcut konum |
|---|---|---|
| Anti-VEGF ilaç | VEGF | CNV için standart seçenek |
| Adalimumab | TNFα | Raporlanmış vakalar / araştırma aşaması |
| CRISPR-ABE | TIMP3 mutasyonu | Klinik öncesi aşama |
Q
Anti-VEGF tedavisi kaç kez uygulanmalıdır?
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması”SFD’nin patolojisinin merkezinde TIMP-3 proteininin işlev bozukluğu ve birikimi yer alır.
TIMP-3’ün normal işlevi
Section titled “TIMP-3’ün normal işlevi”TIMP-3 (doku metalloproteinaz inhibitörü 3), Bruch membranının hücre dışı matriksine bağlanan bir proteindir ve aşağıdaki işlevleri yerine getirir:
- MMP’lerin (matriks metalloproteinazlar) inhibisyonu: Hücre dışı matriksin aşırı yıkımını önler2).
- VEGFR2 sinyalinin düzenlenmesi: VEGF reseptör tip 2’nin (VEGFR2) aktivasyonunu düzenleyerek anjiyogenezi kontrol eder2).
- ADAM17 inhibisyonu: ADAM17, TNFα’yı kesip aktive eden bir şedazdır. TIMP-3 bunu inhibe ederek TNFα sinyalini baskılar1).
Mutant TIMP-3 ile hastalık oluşumu
Section titled “Mutant TIMP-3 ile hastalık oluşumu”TIMP3 mutasyonları ekzon 5’te yoğunlaşır ve mutant protein aşağıdaki yollarla hastalığa neden olur.
- Anormal dimer oluşumu: Mutasyon, fazladan bir sistein kalıntısı oluşturarak disülfür bağları aracılığıyla anormal dimerler oluşturur2).
- Bruch membranında birikim: Mutant TIMP-3, Bruch membranının hücre dışı matriksine daha güçlü bağlanır ve dönüşüme direnerek birikir2).
- Matriks metalloproteinaz inhibisyon aktivitesinin artması: TIMP-3’ün aşırı birikimi, Bruch membranının normal yeniden şekillenmesini bozar2).
TNFα yolunun katılımı
Section titled “TNFα yolunun katılımı”TIMP-3 tarafından ADAM17 inhibisyonunun kaybı, TNFα üretiminde artışa yol açar. TNFα, proinflamatuar ve proanjiyojenik etkilere sahiptir ve CNV oluşumunu ve retina hasarını şiddetlendirir1). Bu yol, adalimumabın (anti-TNFα antikoru) etki noktasıdır.
7. En son araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşaması raporları)
Section titled “7. En son araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşaması raporları)”CRISPR adenin baz düzenleme (ABE)
Section titled “CRISPR adenin baz düzenleme (ABE)”Elsayed ve ark. (2022), SFD’ye neden olan mutasyonlar için CRISPR adenin baz düzenleme (ABE) olasılığını bildirmiştir2). ABE, çift sarmal DNA kırığı olmadan A→G baz dönüşümünü gerçekleştiren bir yöntemdir ve geleneksel CRISPR-Cas9’dan daha güvenli kabul edilir. SFD’deki 18 mutasyon türünden ABE ile düzeltilebilen birden fazla mutasyon tanımlanmış ve iPS hücreleri kullanılan preklinik modellerde mutasyon düzeltmenin uygulanabilirliği gösterilmiştir.
Elsayed ve ark. (2022), SFD ile ilişkili 18 mutasyon türünü sistematik olarak analiz etmiş ve ABE’nin hedefleyebileceği mutasyonları tanımlamıştır2). Bu sonuç, ABE kullanılarak SFD için gen tedavisi geliştirilmesinin temelini oluşturan bir bulgudur.
Adalimumab ile Moleküler Hedefli Tedavi
Section titled “Adalimumab ile Moleküler Hedefli Tedavi”Spaide ve ark. (2022), TIMP-3/ADAM17/TNFα yolunu hedef alan adalimumab tedavisinin etkinliğini bildirdi1).
Spaide ve ark. (2022), SFD hastalarına iki haftada bir 40 mg subkutan adalimumab uygulamasının 18 ay boyunca CNV aktivitesi göstermediğini bildirdi1). Bu sonuç, TNFα yolunun SFD patogenezindeki rolünü klinik olarak desteklemektedir.
Anti-TNFα tedavisi, mevcut biyolojik ajanları uygulayan bir yaklaşımdır ve onaylı bir ilaç olarak bol miktarda güvenlik verisine sahip olması avantajıdır. SFD için resmi bir onay veya çalışma bulunmamaktadır ve gelecekte prospektif çalışmalar beklenmektedir.
Q
CRISPR ile gen tedavisi ne zaman kullanılabilir hale gelecek?
A
Şu anda preklinik araştırma aşamasındadır ve klinik uygulama zamanı belirsizdir. Hücre modellerinde etkinlik bildirilmiştir2), ancak insanlarda güvenlik ve etkinliği doğrulamak için klinik çalışmalar gereklidir. Gelişmeler için uzmana danışmak ve en son bilgileri kontrol etmek önemlidir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Spaide RF. Treatment of Sorsby fundus dystrophy with anti-tumor necrosis factor-alpha medication. Eye (Lond). 2022;36(9):1810-1812. PMID:34376817.
- Elsayed MEAA, Kaukonen M, Kiraly P, Kapetanovic JC, MacLaren RE. Potential CRISPR Base Editing Therapeutic Options in a Sorsby Fundus Dystrophy Patient. Genes (Basel). 2022;13(11):2103. PMID:36421778. PMCID:PMC9690532. doi:10.3390/genes13112103.