Behçet Hastalığı
İltihap paterni: Tekrarlayan-iyileşen üveit. En sık panüveit görülür.
Özellikler: Sıklıkla iki taraflıdır, hipopiyon, vitreus opasiteleri ve retinal vaskülit eşlik eder. Tekrarlayan ataklar görme prognozunu kötüleştirir.
Adalimumab (Üveit Tedavisi)
Bir bakışta önemli noktalar
Section titled “Bir bakışta önemli noktalar”1. Adalimumab Nedir?
Section titled “1. Adalimumab Nedir?”Adalimumab (ticari adı: Humira), tümör nekroz faktörü alfa’ya (TNF-α) spesifik olarak bağlanan rekombinant insan IgG1 monoklonal antikorudur. Moleküler ağırlığı 148 kDa olup 1330 amino asitten oluşur.
2002 yılında ABD FDA’sı tarafından romatoid artrit için ilk kez onaylanmıştır. Endikasyonlar daha sonra psoriatik artrit, ankilozan spondilit, Crohn hastalığı, ülseratif kolit, plak psoriazis ve hidradenitis süpürativa’yı kapsayacak şekilde genişletilmiştir. Oftalmolojide, Haziran 2016’da erişkinlerde orta, arka ve panüveit tedavisi için onaylanmıştır. Çocuklarda endikasyon 2017’de eklenmiştir. 2)
Etkinlik, aktif enfeksiyöz olmayan üveit için VISUAL I ve inaktif üveit için VISUAL II çalışmalarıyla kanıtlanmıştır 4)5). Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveit için SYCAMORE çalışması, adalimumab ve metotreksat kombinasyonunun etkinliğini göstermiştir 6).
Uluslararası bir klinik uygulama paterni anketinde (221 uzman), adalimumab 11 enfeksiyöz olmayan üveit tipinin tümünde birinci basamak biyolojik ajan olarak seçilmiş ve genel seçim oranı %97,7’ye ulaşmıştır. 1)
Q
Adalimumab hangi tip üveitlerde kullanılır?
A
Ana endikasyon enfeksiyöz olmayan orta, arka ve panüveittir. Behçet hastalığı, sarkoidoz, juvenil idiyopatik artrit ilişkili, HLA-B27 ilişkili ve Harada hastalığı (Vogt-Koyanagi-Harada) gibi altta yatan hastalıklarda yaygın olarak kullanılır. 2016’da FDA onayı almış ve aynı yıl Japonya’da kullanıma sunulmuştur. 1)2)
2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Belirtiler
Section titled “Subjektif Belirtiler”Adalimumab endikasyonu olan enfeksiyöz olmayan üveitte aşağıdaki belirtiler görülür.
- Görme azalması: İltihabın yerine ve şiddetine bağlı olarak hafiften ileri dereceye kadar değişir.
- Bulanık görme: Vitreus opasiteleri veya makula ödemine bağlıdır.
- Uçuşan cisimler: Vitreus opasitelerine bağlıdır. Orta ve arka üveitte belirgindir.
- Kızarıklık: Siliyer hiperemi ön segment iltihabını yansıtır.
- Göz ağrısı: Ön üveitte (iridosiklit) görülür.
- Fotofobi: Pupil sfinkter kasının irritasyonuna bağlıdır.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Adalimumabın kullanıldığı başlıca endikasyon hastalıklarının göz bulguları aşağıda sunulmuştur.
Juvenil İdiyopatik Artrit İlişkili Üveit
İltihap paterni: Kronik ön üveit. Sıklıkla asemptomatik seyreder.
Özellikler: İki taraflı, çocuklarda sık görülür. Bant keratopati, arka subkapsüler katarakt ve sekonder glokom gibi komplikasyon riski yüksektir.
Sarkoidoz
Görülme sıklığı: Göz tutulumu %10-80 oranında görülür ve en sık göz bulgusu üveittir.
Özellikler: Granülomatöz inflamasyon. Yağlı keratik presipitatlar, açı granülomu ve kororetinal granülom ile karakterizedir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Adalimumab ile tedavi edilen non-enfeksiyöz üveit, aşırı TNF-α üretimi olan immün hastalıklardan kaynaklanır. Başlıca nedenler şunlardır:
- Behçet hastalığı: Tekrarlayan-iyileşen panoüveit. Optik sinir ve retinada ciddi hasara yol açabilir.
- Juvenil idiyopatik artrit: Kronik anterior üveit ile birlikte görülür ve sıklıkla asemptomatik ilerler.
- Sarkoidoz: Sistemik granülomatöz bir hastalık olup göz tutulumu sıktır.
- HLA-B27 ilişkili hastalıklar: Ankilozan spondilit, reaktif artrit vb. ile birlikte akut anterior üveit.
- Harada hastalığı (Vogt-Koyanagi-Harada hastalığı): Bilateral granülomatöz üveit.
- Kuş atışı koroidoretinopatisi: HLA-A29 pozitif bireylerde daha sık görülen posterior üveit.
Uluslararası bir ankette, sistemik immünomodülatör başlanmasının başlıca endikasyonları prednizolon ile yetersiz kontrol (%94.1), spesifik tanı (%89.1) ve prednizolon intoleransı (%84.2) olarak belirtilmiştir. 1)
TNF-α inhibisyonu demiyelinizasyon ile ilişkilidir ve multipl sklerozu olan hastalarda adalimumab kontrendikedir. 1)
Q
Sistemik immünomodülatör ilaçlar hangi durumlarda başlanır?
A
Prednizolon ile üveit kontrolünün yetersiz olduğu durumlar (%94.1), belirli tanılar (Behçet hastalığı, juvenil idiyopatik artrit ilişkili vb.) (%89.1) ve prednizolon intoleransı (%84.2) başlıca başlama endikasyonlarıdır. 1) Ayrıntılar için «Standart Tedavi Yöntemleri» bölümüne bakın.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Bu bölümde, adalimumab başlanmadan önce gerekli tarama testleri ve tedavi sırasındaki izlem sistemi açıklanmaktadır.
Başlangıç Öncesi Tarama
Section titled “Başlangıç Öncesi Tarama”Uluslararası bir araştırmada 221 hastanın tamamı en az bir tarama yaptırmıştı. Aşağıdaki testler yüksek sıklıkla uygulanmaktadır. 1)
Tedavi öncesi tarama uygulama oranları aşağıda gösterilmiştir.
| Test Kalemi | Uygulama Oranı |
|---|---|
| Kan Biyokimya Taraması | %98.2 |
| Tam kan sayımı | %93.7 |
| Quantiferon | %88.7 |
Tüberküloz taraması (Quantiferon testi veya tüberkülin reaksiyonu) özellikle önemlidir ve latent tüberküloz enfeksiyonu doğrulanırsa, profilaktik kemoterapi sonrası tedavi başlanır. Hepatit B virüs testi de zorunludur.
Tedavi başlangıcından sonra izlem
Section titled “Tedavi başlangıcından sonra izlem”- Stabil hastaların değerlendirme sıklığı: 6-12 haftada bir (%72.9)1)
- Toksisite izlemi: Kan biyokimyası (%96.4) ve tam kan sayımı (%88.2) 12 haftada bir (%52.5) kontrol edilir1)
- İndüksiyon döneminde steroid kullanımı: %97.7’si ilaç etkisi görülene kadar oral prednizolon kullanır1)
Ciddi enfeksiyon riski nedeniyle, Japon Oftalmik İnflamasyon Derneği kılavuzlarına dayalı sistemik izlem zorunludur.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Uygulama yöntemi ve doz
Section titled “Uygulama yöntemi ve doz”Standart dozlar yetişkinler ve çocuklar için aşağıda verilmiştir.
Yetişkin
Standart doz: İki haftada bir 40 mg subkutan enjeksiyon
Uygulama aralığı: Haftada bir uygulama raporları olmakla birlikte, standart iki haftada bir uygulamadır.
Çocuklar (Juvenil İdiyopatik Artrit ile ilişkili)
10 kg - 15 kg altı: İki haftada bir 10 mg
15 kg - 30 kg altı: İki haftada bir 20 mg
30 kg ve üzeri: İki haftada bir 40 mg
Pediatrik üveitte, maksimum 40 mg olacak şekilde iki haftada bir 24 mg/m² uygulaması rapor edilmiştir.
Tedavi Stratejisi (Uluslararası Klinik Uygulama Modelleri)
Section titled “Tedavi Stratejisi (Uluslararası Klinik Uygulama Modelleri)”- Geleneksel ilaçlarda birinci seçenek: Metotreksat (%57.0) 1)
- Biyolojik ajanlarda birinci seçenek: Adalimumab (%97.7) 1)
- En sık kullanılan kombinasyon rejimi: Metotreksat + Adalimumab (%84.0) 1)
- Yanıtsızlık kriteri: 3-6 aylık deneme süresi sonunda etkisiz kabul edilip alternatif ilaca geçilir (%81.9) 1)
- Biyolojik ajanların öncelikli kullanımı: Uzmanların %60.2’si geleneksel ilaçlardan önce adalimumab kullanma deneyimine sahiptir. Nedenler: belirli üveit tanısı (%91.0), geleneksel ilaçların kontrendikasyonu (%71.4) 1)
Tedavi genellikle 2 yıldan uzun süre devam ettirilmeli ve inflamasyon kontrolünün sürdürülmesi hedeflenir. 1)
Hastalığa Göre Tedavi Seçimi
Section titled “Hastalığa Göre Tedavi Seçimi”Hastalığa göre adalimumabın birinci seçenek olarak tercih edilme oranları aşağıda gösterilmiştir. 1)
| Üveit türü | Kullanım oranı |
|---|---|
| Juvenil idiyopatik artrit ilişkili | %97.3 |
| HLA-B27 ilişkili | %96.4 |
| Sarkoidoz | %92.8 |
| Behçet hastalığı | %72.4 |
Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte, metotreksat ile aktivitenin devam ettiği olgularda adalimumab eklenmesi önemli bir tedavi seçeneğidir. SYCAMORE çalışması, adalimumab ve metotreksat kombinasyonunun etkinliğini kanıtlamıştır6).
Behçet hastalığı göz tutulumunda, Amerikan Oftalmoloji Akademisi, infliksimab veya adalimumabı birinci veya ikinci basamak steroid koruyucu ilaç olarak güçlü bir şekilde önermektedir. Behçet hastalığında azatioprin %52.0 ile birinci basamakta tercih edilmektedir.1)
Kuş atışı koroidoretinopatisinde, mikofenolat %39.8 ile birinci basamakta tercih edilmektedir.1)
Japonya’da tedavi kılavuzu
Section titled “Japonya’da tedavi kılavuzu”Mevcut tedavilere (steroidler ve geleneksel immünomodülatörler) dirençli enfeksiyöz olmayan üveitte adalimumab kullanılır ve steroid dozunu azaltma dahil etkinlik bildirilmiştir. Japon Oftalmik İnflamasyon Derneği, ciddi enfeksiyon riskini göz önünde bulundurarak başlangıç öncesi tarama ve tedavi sırasında izlemeyi içeren kılavuzlar yayınlamıştır.
Katarakt cerrahisi ile ilişkisi
Section titled “Katarakt cerrahisi ile ilişkisi”Uzmanların %90’ından fazlası, üveit hastalarında katarakt cerrahisinden önce en az 3 ay inflamasyonun baskılanmasını talep etmektedir. 1) Behçet hastalığında özellikle 6 aydan uzun ataksız dönem tercih edilir.
Q
Adalimumab ve metotreksat nasıl ayırt edilir?
A
Metotreksat geleneksel immünsüpresif ilaçların ilk tercihi (%57.0), adalimumab ise biyolojik ajanların ilk tercihidir (%97.7). İkisinin kombinasyonu (%84.0) en yaygın tedavi stratejisidir. 1) Hastalığın türüne ve şiddetine bağlı olarak adalimumab öncelikli olarak da kullanılabilir.
Q
Adalimumab tedavisi sırasında hangi test izlemleri gereklidir?
A
Kan biyokimyası (%96.4) ve tam kan sayımı (%88.2) her 12 haftada bir kontrol edilmesi standarttır. Stabil hastalarda 6-12 haftada bir oftalmolojik değerlendirme yapılır. Tedavi başlangıcında tüberküloz taraması (Quantiferon %88.7) ve hepatit B testi zorunludur. 1)
6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması”TNF-α’nın Rolü
Section titled “TNF-α’nın Rolü”TNF-α (tümör nekroz faktörü alfa) çok işlevli bir inflamatuar sitokindir. Makrofajlar, T hücreleri, mast hücreleri, granülositler ve NK hücreleri tarafından üretilir.
Başlıca işlevleri şunlardır:
- NF-κB üretiminin teşviki: Nükleer transkripsiyon faktörlerini aktive ederek inflamatuar genlerin ekspresyonunu indükler.
- Hücre aktivasyonu: Bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu, göçünü ve dokulara infiltrasyonunu kolaylaştırır.
- Apoptotik indüksiyon: Enfekte hücrelerin ortadan kaldırılmasında rol oynar.
- Aşağı akış sitokinlerinin indüksiyonu: IL-1, IFN-γ ve IL-2 gibi inflamatuar sitokinlerin üretimini artırır.
TNF-α’nın fizyolojik rolü doza bağımlıdır. Düşük dozlarda enfeksiyona karşı bağışıklık yanıtını güçlendirirken, yüksek dozlarda aşırı inflamasyon ve organ hasarına neden olur. Büyük miktarda ani salınımı septik şoka yol açar.
Adalimumabın Etki Mekanizması
Section titled “Adalimumabın Etki Mekanizması”Adalimumab, TNF-α’yı iki mekanizma ile inhibe eder:
- Reseptör sinyalinin blokajı: Hem çözünür hem de membrana bağlı TNF-α’ya spesifik olarak bağlanır ve p55/p75 TNF reseptörleri ile etkileşimi inhibe eder.
- TNF eksprese eden hücrelerin lizizi: Kompleman varlığında membrana bağlı TNF-α eksprese eden hücrelerin lizisini indükler.
Bu mekanizmalar TNF-α’yı inhibe eder ve inflamatuar sitokin kaskadını baskılar. 3)
Non-enfeksiyöz Üveitte Önemi
Section titled “Non-enfeksiyöz Üveitte Önemi”Non-enfeksiyöz üveit vakalarının çoğu, T hücre aracılı otoimmün mekanizmalarla ilişkilidir ve TNF-α inflamasyonun amplifikasyonunda merkezi bir rol oynar. Geleneksel immünosupresif ilaçlarla yeterince kontrol edilemeyen vakalar için, VISUAL I/II çalışmaları TNF-α inhibisyonunun etkinliğini kanıtlamıştır 4)5).
7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. En yeni araştırmalar ve geleceğe bakış (araştırma aşamasındaki raporlar)”Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte çocuk tedavisindeki gelişmeler
Section titled “Juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte çocuk tedavisindeki gelişmeler”Metotreksat geleneksel olarak juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitli çocuklarda standart bir ilaç olarak kullanılmıştır. Ancak çocukların %27-48’inde inflamasyon kontrolü yetersizdir ve %20’si yan etki yaşamaktadır. 2)
SYCAMORE çalışması (2017, NEJM’de yayınlandı), juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitli çocuklarda adalimumab + metotreksat grubunu plasebo + metotreksat grubuyla karşılaştırdı. Adalimumab kombinasyon grubu, tedavi başarısızlığına kadar geçen sürede plasebo grubuna göre anlamlı üstünlük gösterdi ve juvenil idiyopatik artrit ilişkili üveitte adalimumabın etkinliği kanıtlandı. 6)
Uzun dönem güvenlilik verileri
Section titled “Uzun dönem güvenlilik verileri”VISUAL III çalışması (uzun dönem açık etiketli uzatma çalışması) ile güvenlilik ve etkinlikle ilgili uzun dönem veriler toplanmıştır. 7) Gerçek klinik verileri de içeren uzun dönem güvenlilik değerlendirmesi devam eden bir konudur.
Biyobenzer ilaç araştırmaları
Section titled “Biyobenzer ilaç araştırmaları”Adalimumabın biyobenzerleri (biyolojik benzer ilaçlar) ile ilgili çalışmalar, orijinal ürünle benzer güvenlilik ve etkinlik göstermiştir. Daha fazla kanıt birikimi devam etmektedir.
İntravitreal uygulamanın araştırılması
Section titled “İntravitreal uygulamanın araştırılması”Sistemik uygulamadan kaçınmak amacıyla, adalimumabın intravitreal enjeksiyonu (1.5 mg, başlangıç, 2 hafta sonra, ardından 4 haftada bir, toplam 26 hafta) ile ilgili küçük bir rapor bulunmaktadır. 8) Ancak şu anda araştırma aşamasındadır.
Q
Biyobenzer ilaçlar orijinaliyle aynı etkiye sahip midir?
A
Çalışmalar, güvenlilik ve etkinlik açısından orijinal ilaçla eşdeğer olduklarını göstermiştir. Ancak daha fazla kanıt birikimi devam etmektedir ve geçiş yaparken doktorunuzla detaylı olarak görüşmeniz önemlidir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Branford JA, et al. Practice patterns of systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: an international study. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
- Cann M, et al. Childhood uveitis in a tertiary centre: outcomes in the era of biologic treatment. Pediatric Rheumatology. 2018;16:51.
- Purdy R, et al. Immunosuppression for retinal gene therapy. Prog Retin Eye Res. 2025;106:101354.
- Jaffe GJ, Dick AD, Brezin AP, Nguyen QD, Thorne JE, Kestelyn P, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis. N Engl J Med. 2016;375(10):932-943. doi:10.1056/NEJMoa1509852.
- Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, Dick AD, Kurup SK, Sheppard J, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10050):1183-1192. doi:10.1016/S0140-6736(16)31339-3.
- Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, McKay A, Williamson PR, Compeyrot-Lacassagne S, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646. doi:10.1056/NEJMoa1614160.
- Suhler EB, Adan A, Brezin AP, Fortin E, Goto H, Jaffe GJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in patients with noninfectious uveitis in an ongoing open-label study: VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087. doi:10.1016/j.ophtha.2017.12.039.
- Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, Abdulaal MR, Alameddine RM, El Mollayess G, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(3):319-326. doi:10.3109/09273948.2014.990041.