Adalimumabe (Tratamento de Uveíte)

Pontos-chave em resumo

1. O que é Adalimumabe?

Adalimumabe (nome comercial: Humira) é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante que se liga especificamente ao fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Peso molecular 148 kDa, composto por 1.330 aminoácidos.

Foi aprovado pela primeira vez pelo FDA dos EUA em 2002 para artrite reumatoide. As indicações foram posteriormente expandidas para artrite psoriásica, espondilite anquilosante, doença de Crohn, colite ulcerativa, psoríase em placas e hidradenite supurativa. Na área oftalmológica, foi aprovado em junho de 2016 para tratamento de uveíte intermediária, posterior e panuveíte em adultos. A extensão para crianças ocorreu em 2017.²⁾

A eficácia foi estabelecida no estudo VISUAL I para uveíte não infecciosa ativa e no estudo VISUAL II para uveíte não ativa⁴⁾⁵⁾. Para uveíte associada à artrite idiopática juvenil, o estudo SYCAMORE demonstrou eficácia da combinação adalimumabe mais metotrexato⁶⁾.

Em pesquisa internacional de padrões de prática clínica (221 especialistas), adalimumabe foi o agente biológico de primeira linha para todos os 11 tipos de uveíte não infecciosa, com taxa de escolha geral de 97,7%.¹⁾

Q Para que tipo de uveíte o adalimumabe é usado?

A indicação principal é uveíte não infecciosa intermediária, posterior e panuveíte. É amplamente usado para doenças como doença de Behçet, sarcoidose, uveíte associada à artrite idiopática juvenil, associada ao HLA-B27 e doença de Harada (Vogt-Koyanagi-Harada). Aprovado pelo FDA em 2016, disponível no Japão desde o mesmo ano.¹⁾²⁾

2. Principais Sintomas e Achados Clínicos

Sintomas Subjetivos

Na uveíte não infecciosa com indicação para adalimumabe, os seguintes sintomas são observados.

Redução da visão: Varia de leve a grave dependendo da localização e gravidade da inflamação.
Visão turva: Causada por opacidade vítrea ou edema macular.
Moscas volantes: Devido à opacidade vítrea. Proeminente na uveíte intermediária e posterior.
Hiperemia: Injeção ciliar reflete inflamação anterior.
Dor ocular: Observada na uveíte anterior (iridociclite).
Fotofobia: Devido à irritação do esfíncter pupilar.

Achados Clínicos

Abaixo estão os achados oculares das principais doenças para as quais o adalimumabe é indicado.

Doença de Behçet

Padrão inflamatório: Uveíte recidivante-remitente. Panuveíte é a mais comum.

Características: Frequentemente bilateral, com hipópio, opacidade vítrea e vasculite retiniana. Crises repetidas pioram o prognóstico visual.

Uveíte associada à Artrite Idiopática Juvenil

Padrão inflamatório: Uveíte anterior crônica. Frequentemente assintomática e progressiva.

Características: Bilateral, comum em crianças. Alto risco de complicações como degeneração corneana em faixa, catarata subcapsular posterior e glaucoma secundário.

Sarcoidose

Frequência: Lesões oculares ocorrem em 10-80% dos casos, sendo a uveíte o sintoma ocular mais comum.

Características: Inflamação granulomatosa. Apresenta precipitados ceráticos gordurosos, granuloma do ângulo e granuloma coriorretiniano.

3. Causas e Fatores de Risco

A uveíte não infecciosa tratada com adalimumabe é causada por doenças imunes com produção excessiva de TNF-α. As principais causas são:

Doença de Behçet: Uveíte pan-uveíte do tipo recidivante-remitente. Danos ao nervo óptico e retina tendem a ser graves.
Artrite Idiopática Juvenil: Frequentemente associada a uveíte anterior crônica, que pode progredir assintomaticamente.
Sarcoidose: Doença granulomatosa sistêmica com alta frequência de lesões oculares.
Doenças associadas ao HLA-B27: Uveíte anterior aguda associada a espondilite anquilosante e artrite reativa.
Doença de Harada (Vogt-Koyanagi-Harada): Uveíte granulomatosa bilateral.
Coriorretinopatia de Birdshot: Uveíte posterior comum em indivíduos HLA-A29 positivos.

Em pesquisas internacionais, as principais indicações para iniciar imunomoduladores sistêmicos foram: controle inadequado com prednisolona (94,1%), diagnóstico específico (89,1%) e intolerância à prednisolona (84,2%). ¹⁾

Sabe-se que a inibição do TNF-α está associada à desmielinização, portanto o adalimumabe é contraindicado em pacientes com esclerose múltipla. ¹⁾

Q Quando os imunomoduladores sistêmicos são iniciados?

As principais indicações para início são: uveíte não controlada com prednisolona (94,1%), presença de diagnóstico específico (como doença de Behçet ou artrite idiopática juvenil associada) (89,1%) e intolerância à prednisolona (84,2%). ¹⁾ Consulte a seção “Métodos de Tratamento Padrão” para detalhes.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Esta seção explica os exames de triagem necessários antes de iniciar o adalimumabe e o sistema de monitoramento durante o tratamento.

Triagem Pré-Início

Na pesquisa internacional, todos os 221 participantes realizaram alguma forma de triagem. Os seguintes exames são realizados com frequência. ¹⁾

Abaixo estão as taxas de realização da triagem pré-tratamento.

Item de Exame	Taxa de Realização
Triagem Bioquímica Sanguínea	98,2%
Hemograma completo	93,7%
Teste Quantiferon	88,7%

A triagem para tuberculose (teste Quantiferon ou teste tuberculínico) é especialmente importante e, se for confirmada infecção tuberculosa latente, o tratamento é iniciado após quimioterapia profilática. O exame para o vírus da hepatite B também é obrigatório.

Monitoramento após o início do tratamento

Frequência de avaliação de pacientes estáveis: a cada 6–12 semanas (72,9%)¹⁾
Monitoramento de toxicidade: bioquímica sanguínea (96,4%) e hemograma completo (88,2%) a cada 12 semanas (52,5%)¹⁾
Uso concomitante de esteroides na fase de indução: 97,7% usam prednisolona oral até o efeito do medicamento aparecer¹⁾

Devido ao risco de infecções graves, o monitoramento sistêmico baseado nas diretrizes da Sociedade Japonesa de Oftalmologia Inflamatória é essencial.

5. Tratamento padrão

Método de administração e dose

As doses padrão para adultos e crianças são mostradas abaixo.

Adultos

Dose padrão: 40 mg subcutâneo a cada duas semanas

Intervalo de administração: Embora haja relatos de administração uma vez por semana, o padrão é a cada duas semanas.

Crianças (relacionado à artrite idiopática juvenil)

10 kg a menos de 15 kg: 10 mg a cada duas semanas

15 kg a menos de 30 kg: 20 mg a cada duas semanas

30 kg ou mais: 40 mg a cada duas semanas

Na uveíte pediátrica, foi relatada administração de 24 mg/m² a cada duas semanas, com dose máxima de 40 mg.

Estratégia de tratamento (padrões de prática clínica internacional)

Primeira escolha de medicamentos convencionais: Metotrexato (57,0%) ¹⁾
Primeira escolha de agentes biológicos: Adalimumabe (97,7%) ¹⁾
Regime combinado mais comum: Metotrexato + Adalimumabe (84,0%) ¹⁾
Critério de ineficácia: Mudar para medicamento alternativo após período experimental de 3 a 6 meses sem efeito (81,9%) ¹⁾
Uso prévio de agentes biológicos: 60,2% dos especialistas usaram adalimumabe antes dos medicamentos convencionais. Motivos: diagnóstico específico de uveíte (91,0%), contraindicação a medicamentos convencionais (71,4%) ¹⁾

O tratamento geralmente precisa ser continuado por 2 anos ou mais, com o objetivo de manter o controle da inflamação. ¹⁾

Escolha do tratamento por doença

Abaixo estão as taxas de primeira escolha de adalimumabe por doença. ¹⁾

Tipo de uveíte	Taxa de uso
Relacionada à artrite idiopática juvenil	97,3%
Relacionada ao HLA-B27	96,4%
Sarcoidose	92,8%
Doença de Behçet	72,4%

Na uveíte relacionada à artrite idiopática juvenil, o uso combinado de adalimumabe é uma opção importante para casos que permanecem ativos apesar do metotrexato. O estudo SYCAMORE estabeleceu a eficácia de adalimumabe mais metotrexato ⁶⁾.

Na doença de Behçet ocular, a Academia Americana de Oftalmologia recomenda fortemente infliximabe ou adalimumabe como medicamentos poupadores de esteroides de primeira ou segunda linha. Na doença de Behçet, a azatioprina é escolhida como medicamento convencional de primeira linha em 52,0% ¹⁾.

Na coriorretinite birdshot, o micofenolato é escolhido como medicamento convencional de primeira linha em 39,8% ¹⁾.

Diretrizes de tratamento no Japão

O adalimumabe é usado para uveíte não infecciosa resistente ao tratamento existente (esteroides e imunomoduladores convencionais), e sua eficácia, incluindo o efeito de redução de esteroides, foi relatada. A Sociedade Japonesa de Inflamação Ocular emitiu diretrizes que exigem triagem pré-iniciação e monitoramento durante a administração, considerando o risco de infecções graves.

Relação com a Cirurgia de Catarata

Mais de 90% dos especialistas exigem um período de 3 meses ou mais de inflamação controlada antes da cirurgia de catarata em pacientes com uveíte. ¹⁾ Na doença de Behçet, um período livre de crises de 6 meses ou mais é preferível.

Q Como diferenciar o uso de adalimumabe e metotrexato?

O metotrexato é a primeira escolha entre os imunossupressores convencionais (57,0%), e o adalimumabe é a primeira escolha entre os agentes biológicos (97,7%). A combinação de ambos (84,0%) é a estratégia de tratamento mais comum. ¹⁾ Dependendo do tipo e gravidade da doença, o adalimumabe pode ser usado precocemente.

Q Quais exames de monitoramento são necessários durante a administração de adalimumabe?

A verificação da bioquímica sanguínea (96,4%) e do hemograma completo (88,2%) a cada 12 semanas é padrão. Em pacientes estáveis, a avaliação oftalmológica é realizada a cada 6-12 semanas. Antes de iniciar o tratamento, a triagem para tuberculose (Quantiferon 88,7%) e o exame de hepatite B são obrigatórios. ¹⁾

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado de Ocorrência

Papel do TNF-α

O TNF-α (fator de necrose tumoral alfa) é uma citocina inflamatória multifuncional. É produzido por macrófagos, células T, mastócitos, granulócitos e células NK.

Suas principais funções são as seguintes:

Promoção da produção de NF-κB: Ativa fatores de transcrição nuclear e induz a expressão de genes inflamatórios.
Ativação celular: Promove a ativação, migração e infiltração de células imunes nos tecidos.
Indução de apoptose: Envolvido na eliminação de células infectadas.
Indução de citocinas a jusante: Amplifica a produção de citocinas inflamatórias como IL-1, IFN-γ e IL-2.

O papel fisiológico do TNF-α é dose-dependente. Em baixas doses, aumenta a resposta imune contra infecções; em altas doses, causa inflamação excessiva e danos aos órgãos. A liberação maciça e súbita causa choque séptico.

Mecanismo de Ação do Adalimumabe

O adalimumabe inibe o TNF-α por dois mecanismos:

Bloqueio do sinal do receptor: Liga-se especificamente ao TNF-α solúvel e ligado à membrana, impedindo a interação com os receptores de TNF p55/p75.
Lise de células que expressam TNF: Induz a lise de células que expressam TNF-α ligado à membrana na presença de complemento.

Por esses mecanismos, o TNF-α é inibido e a cascata de citocinas inflamatórias é suprimida. ³⁾

Significância na Uveíte Não Infecciosa

A maioria das uveítes não infecciosas envolve mecanismos autoimunes mediados por células T, com o TNF-α desempenhando um papel central na amplificação da inflamação. Para casos insuficientemente controlados com imunossupressores convencionais, os estudos VISUAL I/II estabeleceram a eficácia da inibição do TNF-α ⁴⁾⁵⁾.

7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras (Relatos em Fase de Pesquisa)

Avanços no Tratamento Pediátrico na Uveíte Associada à Artrite Idiopática Juvenil

O metotrexato tem sido tradicionalmente usado como medicamento convencional padrão para uveíte associada à artrite idiopática juvenil em crianças. No entanto, 27-48% das crianças apresentam controle inflamatório inadequado e 20% experimentam efeitos colaterais. ²⁾

O estudo SYCAMORE (2017, publicado no NEJM) comparou o grupo adalimumabe + metotrexato com o grupo placebo + metotrexato em crianças com uveíte associada à artrite idiopática juvenil. O grupo de adalimumabe combinado mostrou superioridade significativa em relação ao grupo placebo no tempo até a falha do tratamento, estabelecendo a eficácia do adalimumabe na uveíte associada à artrite idiopática juvenil ⁶⁾.

Dados de Segurança a Longo Prazo

O estudo VISUAL III (estudo de extensão aberto de longo prazo) acumulou dados de segurança e eficácia a longo prazo ⁷⁾. A avaliação de segurança a longo prazo, incluindo dados do mundo real, continua sendo um desafio contínuo.

Pesquisa sobre Medicamentos Biossimilares

Biossimilares do adalimumabe (medicamentos biológicos subsequentes) demonstraram em estudos segurança e eficácia equivalentes ao produto original. O acúmulo de mais evidências está em andamento.

Exploração da Injeção Intravítrea

Com o objetivo de evitar a administração sistêmica, há pequenos relatos de injeção intravítrea de adalimumabe (1,5 mg, inicial, após 2 semanas, depois a cada 4 semanas, totalizando 26 semanas) ⁸⁾. No entanto, atualmente ainda está em fase de pesquisa.

Q Os biossimilares são tão eficazes quanto o original?

Estudos mostram que eles são equivalentes ao medicamento original em segurança e eficácia. No entanto, o acúmulo de mais evidências está em andamento, e é importante consultar adequadamente o médico responsável ao fazer a troca.

8. Referências

Branford JA, et al. Practice patterns of systemic immunomodulatory drug treatment of non-infectious uveitis: an international study. Br J Ophthalmol. 2025;109:482-489.
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Jaffe GJ, Dick AD, Brezin AP, Nguyen QD, Thorne JE, Kestelyn P, et al. Adalimumab in patients with active noninfectious uveitis. N Engl J Med. 2016;375(10):932-943. doi:10.1056/NEJMoa1509852.
Nguyen QD, Merrill PT, Jaffe GJ, Dick AD, Kurup SK, Sheppard J, et al. Adalimumab for prevention of uveitic flare in patients with inactive non-infectious uveitis controlled by corticosteroids (VISUAL II): a multicentre, double-masked, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2016;388(10050):1183-1192. doi:10.1016/S0140-6736(16)31339-3.
Ramanan AV, Dick AD, Jones AP, McKay A, Williamson PR, Compeyrot-Lacassagne S, et al. Adalimumab plus methotrexate for uveitis in juvenile idiopathic arthritis. N Engl J Med. 2017;376(17):1637-1646. doi:10.1056/NEJMoa1614160.
Suhler EB, Adan A, Brezin AP, Fortin E, Goto H, Jaffe GJ, et al. Safety and efficacy of adalimumab in patients with noninfectious uveitis in an ongoing open-label study: VISUAL III. Ophthalmology. 2018;125(7):1075-1087. doi:10.1016/j.ophtha.2017.12.039.
Hamam RN, Barikian AW, Antonios RS, Abdulaal MR, Alameddine RM, El Mollayess G, et al. Intravitreal adalimumab in active noninfectious uveitis: a pilot study. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(3):319-326. doi:10.3109/09273948.2014.990041.