A síndrome de Cogan (Cogan syndrome) é uma doença autoimune rara caracterizada por ceratite intersticial não sifilítica e sintomas vestibuloauditivos. Foi relatada pela primeira vez em 1945 por David G. Cogan no Massachusetts Eye and Ear Infirmary. Até o momento, apenas algumas centenas de casos foram relatados na literatura1).
A doença ocorre predominantemente em adultos jovens brancos entre 20 e 30 anos, mas pode ocorrer em qualquer faixa etária4). A causa é desconhecida, mas gatilhos infecciosos como infecção do trato respiratório superior, diarreia, infecção dentária e vacinação foram relatados.
Caracteriza-se por inflamação ocular recorrente e perda auditiva progressiva que pode levar à surdez se não tratada. Até 80% dos pacientes apresentam sintomas sistêmicos, e até 15% desenvolvem vasculite 3). A taxa de mortalidade é de 10%, sendo a vasculite a principal causa. Mortes por acidente vascular cerebral, hemorragia gastrointestinal, complicações cardíacas e vasculite sistêmica foram relatadas 1).
Os sintomas vestibuloauditivos incluem náusea súbita, vômito, zumbido, vertigem e perda auditiva progressiva que geralmente leva à surdez dentro de 1 a 3 meses.
A síndrome de Cogan é classificada em típica e atípica 1).
| Classificação | Achados Oculares | Sintomas Vestibuloauditivos |
|---|---|---|
| Típica | Ceratite intersticial | Aparece em até 2 anos |
| Atípico | Lesões inflamatórias polimórficas | Intervalo superior a 2 anos |
Síndrome de Cogan Típica
Ceratite parenquimatosa: O achado ocular mais frequente, presente em 77% dos casos1). Progride rapidamente a partir de ceratite subepitelial periférica
Opacidade corneana anular: Opacidade corneana periférica de 360°, com neovascularização estromal profunda e depósitos cristalinos1)
Irite: Pode ser acompanhada de inflamação na câmara anterior
Hemorragia subconjuntival: Pode ser uma característica do tipo típico
Síndrome de Cogan Atípica
Esclerite/Episclerite: Pode ou não estar associada a ceratite parenquimatosa
Uveíte: Pode ocorrer uveíte anterior ou posterior
Vasculite retiniana: Uma das lesões do segmento posterior
Lesões do nervo óptico: Edema de papila, papilite e neuropatia óptica vasculítica foram relatados
Manchas algodonosas: Podem ser encontradas ao redor do nervo óptico7)
Na tomografia de coerência óptica de segmento anterior (AS-OCT), observa-se alta refletividade nos dois terços anteriores do estroma corneano e espessamento epitelial focal compensatório correspondente a áreas de afinamento estromal. Esse achado é útil para diferenciar de ectasia corneana, onde o epitélio afina nas áreas de protrusão na ectasia, enquanto na síndrome de Cogan o epitélio espessa compensatoriamente2).
A forma típica é caracterizada por ceratite parenquimatosa não sifilítica e sintomas vestibuloauditivos semelhantes à doença de Ménière, com sintomas vestibuloauditivos surgindo em até 2 anos após os sintomas oculares. Na forma atípica, há lesões oculares inflamatórias diferentes da ceratite parenquimatosa (como esclerite, coroidite, uveíte, vasculite retiniana), e o intervalo entre os sintomas oculares e vestibuloauditivos é superior a 2 anos. A forma atípica tende a apresentar mais sintomas sistêmicos.
A etiologia da síndrome de Cogan não é completamente compreendida. Acredita-se ser uma doença autoimune envolvendo autoanticorpos direcionados a antígenos da córnea, orelha interna e endotélio. Infiltração de linfócitos e plasmócitos foi confirmada nos tecidos da córnea e cóclea de pacientes.
O peptídeo Cogan possui homologia com CD148 e conexina 26, expressos no epitélio sensorial da orelha interna e córnea. Autoanticorpos contra esse peptídeo foram detectados em alguns casos, o que pode explicar o mecanismo de dano simultâneo à córnea e orelha interna1).
Gatilhos infecciosos relatados incluem infecções do trato respiratório superior, gastroenterite, infecções dentárias e vacinação. Um mecanismo de mimetismo molecular é postulado1). A IL-6 pode desempenhar um papel central no início da doença7).
Não existe um único exame para confirmar o diagnóstico da síndrome de Cogan. É um diagnóstico de exclusão, feito quando a ceratite parenquimatosa é detectada após excluir sífilis, herpes, clamídia, tuberculose, sarampo, caxumba e doença de Lyme.
| Diagnóstico Diferencial | Pontos de Diferenciação |
|---|---|
| Ceratite sifilítica | Diferenciada por exames sorológicos |
| Doença de Vogt-Koyanagi-Harada | Predomínio de uveíte |
| Síndrome de Susac | Lesões de corpo caloso são características |
Não existe um único teste definitivo. O diagnóstico é feito pela combinação clínica de ceratite parenquimatosa e sintomas vestibuloauditivos, após exclusão de causas infecciosas como sífilis e herpes. O aumento de marcadores inflamatórios (PCR, VHS) é um indicador de atividade da doença. Anticorpos anti-proteína de choque térmico podem ser positivos em 50% dos pacientes.
O tratamento da síndrome de Cogan depende da gravidade e extensão do envolvimento sistêmico. É necessário manejo multidisciplinar por oftalmologista, otorrinolaringologista e reumatologista 4).
Medicamento de Primeira Linha
Esteroides: Prednisolona iniciada em 1 mg/kg/dia, com redução gradual após 2-4 semanas 4). Se administrado dentro de 2 semanas do início da perda auditiva, a melhora auditiva ocorre em 55% dos casos, mas após 2 semanas a taxa de melhora cai para 8% 7).
Metotrexato: Usado em casos recorrentes ou de difícil redução de esteroides, mas ensaios randomizados não apoiaram sua eficácia 4).
Ciclofosfamida: Relatada como protetora da audição em doenças autoimunes do ouvido interno, mas requer cautela quanto à toxicidade (infecção, risco de neoplasia) 4).
Agentes Biológicos
Infliximabe: Recomendado em casos refratários a esteroides e DMARDs. A redução de esteroides é possível em 86% dos casos 4).
Tocilizumabe: Anticorpo anti-receptor de IL-6. Relatada melhora em esclerite e perda auditiva neurossensorial. A administração precoce pode prevenir dano sensorial irreversível 7).
Rituximabe: Eficácia relatada para perda auditiva grave 4)
Etanercepte: Efeito de melhora auditiva limitado, mas melhora na discriminação da fala foi observada 4)
O corticosteroide isolado não deve ser mantido por mais de 3 semanas, devido ao risco de toxicidade e dificuldade em manter o controle da doença 1).
O implante coclear é eficaz para perda auditiva neurossensorial grave. No entanto, na síndrome de Cogan, a ossificação e fibrose inflamatória da orelha interna podem dificultar a cirurgia. Como a ossificação pode ocorrer dentro de 8 semanas após o início da perda auditiva, a determinação do momento cirúrgico deve considerar a avaliação da ossificação por imagem e o status da administração de imunossupressores 6).
A recuperação auditiva depende fortemente do momento do início do tratamento. Quando os esteroides são administrados dentro de 2 semanas após o início da perda auditiva, a melhora ocorre em 55% dos casos, mas após 2 semanas, a taxa de melhora cai para 8% 7). 43–52% dos pacientes desenvolvem surdez total irreversível 4). O implante coclear é um meio eficaz para perda auditiva severa, e espera-se uma percepção estável da fala a longo prazo 6).
A síndrome de Cogan é considerada uma doença autoimune, mas o mecanismo fisiopatológico detalhado ainda não é conhecido.
A infiltração de linfócitos e plasmócitos foi confirmada nos tecidos da córnea e da cóclea. O peptídeo Cogan apresenta homologia com CD148 (fosfatase de tirosina receptora) e conexina 26 (proteína de junção comunicante) expressos no epitélio sensorial do ouvido interno e da córnea. Autoanticorpos contra esse peptídeo foram detectados em alguns casos, fornecendo uma base molecular para o dano simultâneo à córnea e ao ouvido interno 1).
No Consenso de Chapel Hill revisado de 2012, a síndrome de Cogan foi classificada como vasculite de vasos variáveis (variable vessel vasculitis) 7). Pode afetar vasos pequenos, médios e grandes. Cerca de 10% dos pacientes desenvolvem aortite, levando a complicações como regurgitação da válvula aórtica, estenose da artéria coronária e isquemia de membros 3).
Tradicionalmente, o hidrops endolinfático semelhante à doença de Ménière era considerado o mecanismo do distúrbio vestibuloauditivo. No entanto, estudos recentes de ressonância magnética (método HYDROPS) mostraram casos com realce de contraste na cóclea e vestíbulo sem hidrops endolinfático, sugerindo que a labirintite pode ser a causa do distúrbio auditivo e vestibular 6).
A IL-6 pode desempenhar um papel central na patogênese da doença. Os níveis séricos de IL-6 em pacientes com síndrome de Cogan estão significativamente elevados, e a eficácia do tocilizumabe, um inibidor de IL-6, apoia essa hipótese 7).
A base molecular é que o peptídeo Cogan possui homologia com CD148 e conexina 26, que são coexpressos no epitélio sensorial da córnea e do ouvido interno 1). Quando autoanticorpos contra esse peptídeo são produzidos, tanto a córnea quanto o ouvido interno se tornam alvos. Um mecanismo de mimetismo molecular desencadeado por infecção é presumido como o gatilho para a produção de autoanticorpos.
O papel dos agentes biológicos no tratamento da síndrome de Cogan está ganhando atenção. Particularmente, a administração precoce de tocilizumabe, um anticorpo do receptor de IL-6, é sugerida como potencialmente eficaz na prevenção de danos sensoriais irreversíveis 7).
A eficácia do tofacitinibe, um inibidor de JAK, também foi relatada. Ele inibe seletivamente JAK1/JAK3 e suprime células T de memória residentes em tecidos e vias de angiogênese em vasculite de médio e grande porte 4).
No diagnóstico por imagem do ouvido interno, a ressonância magnética pelo método HYDROPS permite a avaliação direta da presença de hidrops endolinfático e inflamação coclear e vestibular. Isso tem avançado a compreensão dos mecanismos patológicos dos distúrbios vestibuloauditivos 6).
Futuramente, espera-se maior elucidação do papel das citocinas inflamatórias, incluindo IL-6, e o desenvolvimento da prevenção de danos sensoriais por meio de intervenção terapêutica precoce.
