Das Cogan-Syndrom ist eine seltene Autoimmunerkrankung, die durch eine nicht-syphilitische interstitielle Keratitis und vestibuläre Hörsymptome gekennzeichnet ist. Es wurde erstmals 1945 von David G. Cogan an der Massachusetts Eye and Ear Infirmary beschrieben. Bislang wurden nur wenige hundert Fälle in der Literatur berichtet1).
Die Erkrankung tritt vor allem bei jungen kaukasischen Erwachsenen im Alter von 20–30 Jahren auf, kann aber in jedem Alter vorkommen4). Die Ätiologie ist unbekannt, aber es wurden infektiöse Auslöser wie Infektionen der oberen Atemwege, Durchfall, Zahninfektionen oder Impfungen berichtet.
Es ist gekennzeichnet durch wiederkehrende Augenentzündungen und fortschreitende Taubheit, die unbehandelt zum Hörverlust führt. Bis zu 80 % der Patienten haben systemische Symptome, und bis zu 15 % entwickeln eine Vaskulitis 3). Die Sterblichkeitsrate beträgt 10 %, hauptsächlich aufgrund der Vaskulitis. Es wurde über Todesfälle durch Schlaganfall, gastrointestinale Blutungen, Herzkomplikationen und systemische Vaskulitis berichtet 1).
Zu den vestibulären und auditiven Symptomen gehören plötzliche Übelkeit, Erbrechen, Tinnitus, Schwindel und fortschreitende Taubheit, die normalerweise innerhalb von 1–3 Monaten zum Hörverlust führt.
Das Cogan-Syndrom wird in eine typische und eine atypische Form eingeteilt 1).
| Klassifikation | Augenbefunde | Vestibuläre und auditive Symptome |
|---|---|---|
| Typisch | Interstitielle Keratitis | Tritt innerhalb von 2 Jahren auf |
| Atypisch | Vielfältige entzündliche Läsionen | Intervall von mehr als 2 Jahren |
Typisches Cogan-Syndrom
Interstitielle Keratitis: das häufigste Augenmerkmal, tritt bei 77 % der Fälle auf1). Sie beginnt als periphere subepitheliale Keratitis und schreitet schnell fort.
Ringförmige Hornhauttrübung: 360° periphere Hornhauttrübung mit tiefer stromaler Neovaskularisation und Kristallablagerungen1).
Iritis: kann mit einer Entzündung der Vorderkammer einhergehen.
Subkonjunktivale Blutung: kann ein Merkmal der typischen Form sein.
Atypisches Cogan-Syndrom
Skleritis / Episkleritis: kann mit oder ohne interstitielle Keratitis auftreten.
Uveitis: sowohl anteriore als auch posteriore Uveitis können auftreten.
Retinale Vaskulitis: eine der Läsionen des hinteren Segments.
Optikusneuropathie: Papillenödem, Papillitis, vaskulitische Optikusneuropathie wurden berichtet.
Cotton-Wool-Flecken: können um den Sehnerv herum auftreten7).
In der optischen Kohärenztomographie des vorderen Augenabschnitts (AS-OCT) zeigt sich eine Hyperreflektivität der vorderen zwei Drittel des Hornhautstromas und eine kompensatorische fokale Epithelverdickung an Stellen der Stromaverdünnung. Dieser Befund ist nützlich zur Unterscheidung von einer Hornhautektasie, bei der das Epithel an der Vorwölbung verdünnt ist, während es sich beim Cogan-Syndrom kompensatorisch verdickt2).
Der typische Typ ist gekennzeichnet durch eine nicht-syphilitische interstitielle Keratitis und Ménière-ähnliche vestibuläre Hörsymptome, wobei die vestibulären Hörsymptome innerhalb von 2 Jahren nach den Augensymptomen auftreten. Beim atypischen Typ treten andere entzündliche Augenerkrankungen als die interstitielle Keratitis auf (Skleritis, Chorioiditis, Uveitis, retinale Vaskulitis usw.), und es besteht ein Intervall von mehr als 2 Jahren zwischen Augen- und vestibulären Hörsymptomen. Der atypische Typ neigt zu mehr systemischen Symptomen.
Die Ätiologie des Cogan-Syndroms ist nicht vollständig geklärt. Es wird als Autoimmunerkrankung vermutet, an der Autoantikörper gegen Antigene der Hornhaut, des Innenohrs und des Endothels beteiligt sind. In Hornhautgewebe und Cochlea von Patienten wurden Infiltrationen von Lymphozyten und Plasmazellen nachgewiesen.
Das Cogan-Peptid weist Homologie zu CD148 und Connexin 26 auf, die im sensorischen Epithel des Innenohrs und der Hornhaut exprimiert werden. Autoantikörper gegen dieses Peptid wurden in einigen Fällen nachgewiesen, was den Mechanismus der gleichzeitigen Schädigung von Hornhaut und Innenohr erklären könnte1).
Als infektiöse Auslöser wurden Infektionen der oberen Atemwege, Gastroenteritis, Zahninfektionen und Impfungen berichtet. Ein Mechanismus der molekularen Mimikry wird vermutet1). Es wird angenommen, dass IL-6 eine zentrale Rolle bei der Krankheitsentstehung spielt7).
Es gibt keinen einzelnen Test, der die Diagnose des Cogan-Syndroms bestätigt. Es ist eine Ausschlussdiagnose; wenn eine interstitielle Keratitis festgestellt wird, werden Syphilis, Herpes, Chlamydien, Tuberkulose, Masern, Mumps und Lyme-Borreliose ausgeschlossen, um die Diagnose zu stellen.
| Differenzialdiagnose | Differenzialdiagnostische Punkte |
|---|---|
| Syphilitische Keratitis | Abgrenzung durch Serologie |
| Vogt-Koyanagi-Harada-Krankheit | Uveitis im Vordergrund |
| Susac-Syndrom | Balkenläsionen charakteristisch |
Es gibt keinen eindeutigen einzelnen Test. Die Diagnose wird klinisch anhand der Kombination von parenchymatöser Keratitis und vestibulären Hörsymptomen gestellt, nachdem infektiöse Ursachen wie Syphilis und Herpes ausgeschlossen wurden. Erhöhte Entzündungsmarker (CRP, BSG) sind ein Indikator für die Krankheitsaktivität. Anti-Hitzeschockprotein-Antikörper können bei 50 % der Patienten positiv sein.
Die Behandlung des Cogan-Syndroms hängt vom Schweregrad und Ausmaß der systemischen Beteiligung ab. Ein multidisziplinäres Management durch Augenarzt, HNO-Arzt und Rheumatologen ist erforderlich 4).
Mittel der ersten Wahl
Kortikosteroide: Prednisolon 1 mg/kg/Tag, nach 2–4 Wochen ausschleichen 4). Bei Gabe innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Hörverlusts wird bei 55 % eine Hörverbesserung erreicht, nach mehr als 2 Wochen sinkt die Besserungsrate auf 8 % 7).
Methotrexat: Wird bei Rezidiven oder Schwierigkeiten bei der Steroidreduktion eingesetzt, randomisierte Studien stützen die Wirksamkeit jedoch nicht 4).
Cyclophosphamid: Ein Hörschutz bei autoimmunen Innenohrerkrankungen wurde berichtet, aber Vorsicht vor Toxizität (Infektionen, Malignomrisiko) 4).
Biologika
Infliximab: Empfohlen bei Versagen der Kombination von Steroiden und DMARDs. Ermöglicht bei 86 % eine Steroidreduktion 4).
Tocilizumab: IL-6-Rezeptor-Antikörper. Besserungen von Skleritis und sensorineuralem Hörverlust wurden berichtet. Eine frühzeitige Gabe könnte irreversible sensorische Schäden verhindern 7).
Rituximab: Wirksamkeit bei schwerem Hörverlust wurde berichtet4)
Etanercept: Die hörverbessernde Wirkung ist begrenzt, aber eine Verbesserung der Sprachdiskrimination wurde festgestellt4)
Steroid-Monotherapie sollte nicht länger als 3 Wochen aufrechterhalten werden, aufgrund des Toxizitätsrisikos und der Schwierigkeit, die Krankheitskontrolle aufrechtzuerhalten1).
Das Cochlea-Implantat ist bei schwerer sensorineuraler Schwerhörigkeit wirksam. Beim Cogan-Syndrom kann jedoch eine entzündliche Ossifikation und Fibrose des Innenohrs die Operation erschweren. Da eine Ossifikation innerhalb von 8 Wochen nach Beginn des Hörverlusts auftreten kann, müssen bei der Festlegung des Operationszeitpunkts die bildgebende Beurteilung der Ossifikation und die Verabreichung von Immunsuppressiva berücksichtigt werden6).
Die Hörerholung hängt stark vom Zeitpunkt des Behandlungsbeginns ab. Bei Gabe von Steroiden innerhalb von 2 Wochen nach Beginn des Hörverlusts wird bei 55 % eine Hörverbesserung erzielt, bei mehr als 2 Wochen sinkt die Besserungsrate auf 8 %7). Bei 43–52 % der Patienten kommt es zu einem irreversiblen vollständigen Hörverlust4). Das Cochlea-Implantat ist ein wirksames Mittel bei schwerer Schwerhörigkeit, und eine langfristig stabile Sprachwahrnehmung kann erwartet werden6).
Das Cogan-Syndrom wird als Autoimmunerkrankung angesehen, aber die genauen pathologischen Mechanismen sind unbekannt.
Im Hornhautgewebe und in der Cochlea wurde eine Infiltration von Lymphozyten und Plasmazellen nachgewiesen. Das Cogan-Peptid weist Homologie zu CD148 (Rezeptor-Tyrosinphosphatase) und Connexin 26 (Gap-Junction-Protein) auf, die im sensorischen Epithel des Innenohrs und der Hornhaut exprimiert werden. Autoantikörper gegen dieses Peptid wurden in einigen Fällen nachgewiesen und bieten eine molekulare Grundlage für die gleichzeitige Schädigung von Hornhaut und Innenohr1).
Auf der überarbeiteten internationalen Chapel-Hill-Konsensuskonferenz von 2012 wurde das Cogan-Syndrom als Vaskulitis variabler Gefäßgröße (variable vessel vasculitis) klassifiziert7). Es kann kleine, mittlere und große Gefäße betreffen. Bei etwa 10 % der Patienten entwickelt sich eine Aortitis, die zu Komplikationen wie Aortenklappeninsuffizienz, Koronarstenose und Extremitätenischämie führt3).
Als Mechanismus der vestibulären und auditiven Störungen wurde traditionell ein Morbus-Ménière-ähnlicher endolymphatischer Hydrops angenommen. Neuere MRT-Studien (HYDROPS-Methode) haben jedoch Fälle mit Kontrastmittelanreicherung der Cochlea und des Vestibulums ohne endolymphatischen Hydrops berichtet, was darauf hindeutet, dass eine Labyrinthitis die Ursache der auditiven und vestibulären Störungen sein könnte6).
IL-6 könnte eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Erkrankung spielen. Die Serum-IL-6-Spiegel bei Patienten mit Cogan-Syndrom sind deutlich erhöht, und die Wirksamkeit von Tocilizumab, einem IL-6-Inhibitor, stützt diese Hypothese 7).
Die molekulare Grundlage ist die Homologie des Cogan-Peptids mit CD148 und Connexin 26, die sowohl in der Hornhaut als auch im sensorischen Epithel des Innenohrs exprimiert werden 1). Wenn Autoantikörper gegen dieses Peptid produziert werden, werden sowohl die Hornhaut als auch das Innenohr zu Zielen. Ein durch einen infektiösen Auslöser verursachter Mechanismus der molekularen Mimikry wird als Auslöser der Autoantikörperproduktion vermutet.
Die Rolle von Biologika in der Behandlung des Cogan-Syndroms gewinnt an Aufmerksamkeit. Insbesondere die frühzeitige Gabe von Tocilizumab, einem IL-6-Rezeptor-Antikörper, könnte wirksam sein, um irreversible sensorische Schäden zu verhindern 7).
Auch die Wirksamkeit von Tofacitinib, einem JAK-Inhibitor, wurde berichtet. Es hemmt selektiv JAK1/JAK3 und unterdrückt gewebsständige Gedächtnis-T-Zellen und Angiogenese-Wege bei Vaskulitiden mittlerer und großer Gefäße 4).
In der Bildgebung des Innenohrs ermöglicht die HYDROPS-MRT die direkte Beurteilung des Vorhandenseins eines endolymphatischen Hydrops und einer Entzündung der Cochlea und des Vestibulums. Dies hat zum Verständnis der pathologischen Mechanismen vestibulärer und auditiver Störungen beigetragen 6).
Zukünftig wird eine weitere Aufklärung der Rolle entzündlicher Zytokine, einschließlich IL-6, und die Etablierung einer frühzeitigen therapeutischen Intervention zur Prävention sensorischer Schäden erwartet.
