Синдром Когана (Cogan syndrome) — редкое аутоиммунное заболевание, характеризующееся несифилитическим интерстициальным кератитом и вестибулярно-слуховыми симптомами. Впервые описан в 1945 году Дэвидом Г. Коганом в Массачусетской глазной и ушной клинике. На сегодняшний день в литературе описано лишь несколько сотен случаев1).
Заболевание чаще встречается у молодых белых людей в возрасте 20–30 лет, но может возникнуть в любом возрасте4). Этиология неизвестна, но сообщалось об инфекционных триггерах, таких как инфекции верхних дыхательных путей, диарея, стоматологические инфекции или вакцинация.
Характеризуется рецидивирующим воспалением глаз и прогрессирующей глухотой, которая без лечения приводит к потере слуха. У 80% пациентов наблюдаются системные симптомы, у 15% развивается васкулит 3). Смертность составляет 10%, в основном из-за васкулита. Сообщалось о смерти от инсульта, желудочно-кишечного кровотечения, сердечных осложнений и системного васкулита 1).
Вестибулярные и слуховые симптомы включают внезапную тошноту, рвоту, шум в ушах, головокружение и прогрессирующую глухоту, приводящую к потере слуха обычно в течение 1–3 месяцев.
Синдром Когана подразделяется на типичную и атипичную формы 1).
| Классификация | Глазные проявления | Вестибулярные и слуховые симптомы |
|---|---|---|
| Типичная | Интерстициальный кератит | Появляется в течение 2 лет |
| Атипичный | Многообразные воспалительные поражения | Интервал более 2 лет |
Типичный синдром Когана
Интерстициальный кератит: наиболее частое глазное проявление, встречается в 77% случаев1). Начинается с периферического субэпителиального кератита и быстро прогрессирует.
Кольцевидное помутнение роговицы: циркулярное помутнение роговицы на 360° с глубокой стромальной неоваскуляризацией и кристаллическими отложениями1).
Ирит: может сопровождаться воспалением передней камеры.
Субконъюнктивальное кровоизлияние: может быть признаком типичной формы.
Атипичный синдром Когана
Склерит / эписклерит: может быть как с интерстициальным кератитом, так и без него.
Увеит: может быть как передним, так и задним.
Ретинальный васкулит: одно из поражений заднего сегмента.
Оптическая нейропатия: описаны отек диска зрительного нерва, папиллит, васкулитная оптическая нейропатия.
Ватообразные пятна: могут наблюдаться вокруг зрительного нерва7).
При оптической когерентной томографии переднего сегмента (AS-OCT) наблюдается гиперрефлективность передних двух третей стромы роговицы и компенсаторное фокальное утолщение эпителия в участках истончения стромы. Этот признак полезен для дифференциации с эктазией роговицы, при которой эпителий истончается в области выпячивания, тогда как при синдроме Когана эпителий компенсаторно утолщается2).
Типичный тип характеризуется несифилитическим интерстициальным кератитом и вестибулярными слуховыми симптомами, подобными болезни Меньера, причем вестибулярные слуховые симптомы появляются в течение 2 лет после глазных симптомов. При атипичном типе наблюдаются другие воспалительные заболевания глаз, кроме интерстициального кератита (склерит, хориоидит, увеит, ретинальный васкулит и т.д.), и интервал между глазными и вестибулярными слуховыми симптомами составляет более 2 лет. Атипичный тип имеет тенденцию к большему количеству системных симптомов.
Этиология синдрома Когана полностью не выяснена. Предполагается, что это аутоиммунное заболевание с участием аутоантител, направленных против антигенов роговицы, внутреннего уха и эндотелия. В ткани роговицы и улитке пациентов подтверждена инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками.
Пептид Когана имеет гомологию с CD148 и коннексином 26, которые экспрессируются в сенсорном эпителии внутреннего уха и роговицы. Аутоантитела против этого пептида были обнаружены в некоторых случаях, что может объяснить механизм одновременного повреждения роговицы и внутреннего уха1).
В качестве инфекционных триггеров сообщалось об инфекциях верхних дыхательных путей, гастроэнтерите, стоматологических инфекциях и вакцинации. Предполагается механизм молекулярной мимикрии1). Высказано предположение, что IL-6 может играть центральную роль в развитии заболевания7).
Не существует единого теста, подтверждающего диагноз синдрома Когана. Это диагноз исключения; при обнаружении интерстициального кератита необходимо исключить сифилис, герпес, хламидиоз, туберкулез, корь, эпидемический паротит и болезнь Лайма.
| Дифференциальный диагноз | Точки дифференциации |
|---|---|
| Сифилитический кератит | Дифференциация по серологии |
| Болезнь Фогта-Коянаги-Харады | Преобладание увеита |
| Синдром Сусака | Характерны поражения мозолистого тела |
Не существует единого определенного теста. Диагноз ставится на основании клинического сочетания паренхиматозного кератита и вестибулярно-слуховых симптомов после исключения инфекционных причин, таких как сифилис и герпес. Повышение маркеров воспаления (СРБ, СОЭ) является показателем активности заболевания. Антитела к белку теплового шока могут быть положительными у 50% пациентов.
Лечение синдрома Когана зависит от тяжести и степени системного поражения. Необходимо мультидисциплинарное ведение с участием офтальмолога, оториноларинголога и ревматолога 4).
Препарат первой линии
Кортикостероиды: преднизолон 1 мг/кг/сут, с постепенным снижением через 2–4 недели 4). При назначении в течение 2 недель после начала потери слуха улучшение слуха достигается у 55%, но при задержке более 2 недель частота улучшения снижается до 8% 7).
Метотрексат: используется при рецидивах или трудностях со снижением дозы стероидов, однако рандомизированные исследования не подтвердили его эффективность 4).
Циклофосфамид: сообщается о защите слуха при аутоиммунных заболеваниях внутреннего уха, но следует соблюдать осторожность из-за токсичности (инфекции, риск злокачественных опухолей) 4).
Биологические препараты
Инфликсимаб: рекомендуется при неэффективности комбинации стероидов и БПВП. Позволяет снизить дозу стероидов у 86% пациентов 4).
Тоцилизумаб: антитело к рецептору ИЛ-6. Сообщается об улучшении склерита и сенсоневральной тугоухости. Раннее введение может предотвратить необратимое повреждение органов чувств 7).
Ритуксимаб: сообщается об эффективности при тяжелой потере слуха4)
Этанерцепт: эффект улучшения слуха ограничен, но отмечено улучшение разборчивости речи4)
Монотерапия стероидами не должна поддерживаться более 3 недель из-за риска токсичности и трудностей поддержания контроля над заболеванием1).
Кохлеарная имплантация эффективна при тяжелой сенсоневральной тугоухости. Однако при синдроме Когана воспалительная оссификация и фиброз внутреннего уха могут затруднить операцию. Оссификация может возникнуть в течение 8 недель после начала потери слуха, поэтому при определении сроков операции необходимо учитывать оценку оссификации по данным визуализации и прием иммуносупрессивных препаратов6).
Восстановление слуха сильно зависит от времени начала лечения. При введении стероидов в течение 2 недель после начала потери слуха улучшение слуха достигается в 55% случаев, но при превышении 2 недель частота улучшения снижается до 8%7). У 43–52% пациентов наступает необратимая полная потеря слуха4). Кохлеарная имплантация является эффективным средством при тяжелой тугоухости, и можно ожидать долгосрочного стабильного восприятия речи6).
Синдром Когана считается аутоиммунным заболеванием, однако детальные патогенетические механизмы остаются неизвестными.
В ткани роговицы и улитке подтверждена инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. Пептид Когана обладает гомологией с CD148 (рецепторная тирозинфосфатаза) и коннексином 26 (белок щелевых контактов), экспрессируемыми в сенсорном эпителии внутреннего уха и роговицы. Аутоантитела против этого пептида были обнаружены в некоторых случаях, что обеспечивает молекулярную основу для одновременного поражения роговицы и внутреннего уха1).
На пересмотренной международной согласительной конференции в Чапел-Хилл 2012 года синдром Когана был классифицирован как васкулит с переменным калибром сосудов (variable vessel vasculitis)7). Он может поражать мелкие, средние и крупные сосуды. Примерно у 10% пациентов развивается аортит, приводящий к таким осложнениям, как недостаточность аортального клапана, стеноз коронарных артерий и ишемия конечностей3).
В качестве механизма вестибулярных и слуховых нарушений традиционно предполагался эндолимфатический гидропс, подобный болезни Меньера. Однако недавние исследования МРТ (метод HYDROPS) сообщили о случаях с контрастным усилением улитки и преддверия без эндолимфатического гидропса, что позволяет предположить, что лабиринтит может быть причиной слуховых и вестибулярных нарушений6).
IL-6 может играть центральную роль в патогенезе заболевания. Уровни IL-6 в сыворотке крови пациентов с синдромом Когана значительно повышены, и эффективность тоцилизумаба, ингибитора IL-6, подтверждает эту гипотезу 7).
Молекулярной основой является гомология пептида Когана с CD148 и коннексином 26, которые экспрессируются как в роговице, так и в сенсорном эпителии внутреннего уха 1). Когда вырабатываются аутоантитела против этого пептида, мишенями становятся и роговица, и внутреннее ухо. Предполагается, что триггером продукции аутоантител является механизм молекулярной мимикрии, вызванный инфекционным агентом.
Роль биологических препаратов в лечении синдрома Когана привлекает внимание. В частности, раннее введение тоцилизумаба, антитела к рецептору IL-6, может быть эффективным для предотвращения необратимого повреждения органов чувств 7).
Также сообщается об эффективности тофацитиниба, ингибитора JAK. Он селективно ингибирует JAK1/JAK3 и подавляет тканевые резидентные Т-клетки памяти и пути ангиогенеза при васкулитах средних и крупных сосудов 4).
В визуализации внутреннего уха МРТ методом HYDROPS позволяет напрямую оценить наличие эндолимфатического гидропса и воспаление улитки и преддверия. Это способствовало пониманию патологических механизмов вестибулярных и слуховых нарушений 6).
В будущем ожидается дальнейшее выяснение роли воспалительных цитокинов, включая IL-6, и разработка раннего терапевтического вмешательства для предотвращения повреждения органов чувств.
