Псориаз — это хроническое иммуноопосредованное заболевание кожи, в основе которого лежит ось ИЛ-23/Th17, поражающее 1–3% населения мира. Наиболее распространенной формой является бляшечный псориаз (вульгарный псориаз), составляющий 80% всех случаев псориаза. Это мультиорганное заболевание, вызывающее не только поражения кожи, но и различные системные осложнения со стороны суставов, глаз и обмена веществ.
Распространенность увеита среди пациентов с псориазом составляет 2–9% 1). Доля псориатического увеита среди всех увеитов составляет менее 0,7% 2), что является относительно редким заболеванием. В крупном датском когортном исследовании было показано, что у пациентов с псориазом риск развития переднего увеита значительно выше, чем у лиц без псориаза (HR 2,13; 95% ДИ 1,83–2,49), а при сопутствующем псориатическом артрите риск еще выше (HR 4,42; 95% ДИ 3,61–5,41) 7).
Псориатический увеит несколько чаще встречается у мужчин, средний возраст начала около 40 лет. Наиболее часто встречается вульгарный псориаз, затем псориатический артрит. Часто HLA-A2-положительный. Большинство случаев — негранулематозный передний увеит, часто с гипопионом при псориатическом артрите. Реакция на стероидную терапию хорошая, но рецидивы часты, требуется длительное лечение.
Глазные симптомы псориаза включают также сухость глаз (часто из-за дисфункции мейбомиевых желез), блефарит, конъюнктивит, эписклерит и катаракту, но данная статья посвящена псориатическому увеиту.
У 2–9% пациентов с псориазом развивается увеит 1). Хотя его доля среди всех увеитов составляет менее 0,7%, при появлении покраснения, боли в глазу или светобоязни важно немедленно обратиться к офтальмологу. При сопутствующем псориатическом артрите риск увеита еще выше 7), и желательно рекомендовать регулярное наблюдение у офтальмолога при посещении дерматолога.
Начало часто острое, с покраснением, болью в глазу, светобоязнью и затуманиванием зрения как основными симптомами. В тяжелых случаях с гипопионом наблюдаются сильная боль в глазу и выраженное снижение остроты зрения. При поражении заднего отрезка (макулярный отек, витриит) постепенно появляются плавающие помутнения и снижение зрения. Симптомы часто связаны с обострениями кожных поражений.
Другие глазные симптомы (сухость глаз, блефарит) проявляются ощущением сухости, инородного тела, жжения, покраснением края век и шелушением.
Негранулематозный передний увеит (наиболее частый)
Мелкие преципитаты на эндотелии роговицы (ПЭР) : характерны мелкие пылевидные отложения. Сальные (mutton-fat) ПЭР редки при псориатическом увеите.
Клетки и флер в передней камере : умеренное воспаление. По сравнению с HLA-B27-положительными случаями цикл рецидивов часто длиннее.
Задние синехии : образуются при хронических или рецидивирующих случаях. Можно предотвратить ранним введением мидриатиков.
Случаи с псориатическим артритом
Гипопион : вязкие, неправильной формы белые отложения, сходные с таковыми при HLA-B27-ассоциации. Может сопровождаться повышением внутриглазного давления и отеком роговицы.
Острое начало и рецидивирующее течение : часто проявляется как рецидивирующий ПУВ по типу спондилоартропатии.
Риск тяжелого течения : повышенный риск осложнений, таких как повышение внутриглазного давления, лентовидная дистрофия роговицы и вторичная глаукома.
Поражение заднего отрезка
Макулярный отек: возникает как осложнение хронического воспаления. На ОКТ выявляются кистозные изменения и серозная отслойка сетчатки.
Отек зрительного нерва: редко. Наблюдаются покраснение и отек диска зрительного нерва.
Ретинальный васкулит: редко. Подтверждается флюоресцентной ангиографией (ФАГ), показывающей просачивание флюоресцеина из сосудистых стенок.
Другие глазные осложнения, кроме увеита
Синдром сухого глаза (MGD): сухость поверхности глаза, ощущение инородного тела, жжение. Часто испарительного типа из-за дисфункции мейбомиевых желез.
Блефарит: покраснение края века, чешуйки, образование корок. Может сопровождаться нарушением бактериальной флоры.
Эписклерит: легкое покраснение и болезненность при пальпации. Обычно проходит самостоятельно, но может рецидивировать.
В анализе 117 случаев псориатического увеита (99 передних, 3 промежуточных, 10 задних, 5 панувеитов) были зарегистрированы следующие осложнения: помутнение стекловидного тела 41,1% (65/117), катаракта 29,7% (47/117), задняя отслойка стекловидного тела 25,9% (41/117), повышение внутриглазного давления 17% (27/117), синдром сухого глаза 13,3% (21/117)1). При увеите, ассоциированном с псориатическим артритом, частота достижения остроты зрения ≤ 0,5 была выше, чем в случаях только с псориазом9).
В случаях, ассоциированных с псориатическим артритом (PsA), чаще возникает тяжелый передний увеит с гипопионом, по типу, сходному с HLA-B27-ассоциированным острым передним увеитом (AAU) при анкилозирующем спондилите8). Он часто рецидивирует, и риск таких осложнений, как вторичная глаукома, макулярный отек и лентовидная дегенерация роговицы, повышается, что может потребовать системного лечения иммуносупрессорами или биологическими препаратами.
Развитие псориатического увеита обусловлено сочетанием иммунных, генетических и средовых факторов.
У пациентов с аксиальным псориатическим артритом (сакроилеит, спондилит) кумулятивный риск развития увеита особенно высок 10), что делает особенно важным многопрофильное сотрудничество между ортопедией, дерматологией и офтальмологией.
Диагноз ставится на основании типичных кожных проявлений (четко очерченные эритематозные чешуйчатые бляшки), феномена Ауспитца (точечное кровотечение после удаления чешуек) и феномена Кебнера (появление сыпи на месте травмы). При легких или интермиттирующих кожных поражениях ключом могут служить изменения ногтей (точечные вдавления, онихолизис, обесцвечивание в виде масляного пятна).
Проведите базовый скрининг, рекомендованный руководством по лечению увеита 2) :
| Заболевание | Ключевые моменты дифференциальной диагностики |
|---|---|
| HLA-B27-ассоциированный ПУВ (анкилозирующий спондилит и др.) | Наличие спондилита/сакроилеита, отсутствие псориатических поражений кожи |
| Болезнь Бехчета | Язвы в полости рта, язвы половых органов, HLA-B51, гипопион с образованием уровня |
| Саркоидоз | Преципитаты типа «бараний жир», прикорневая лимфаденопатия, повышенный АПФ, гранулематозное воспаление |
| Увеит, ассоциированный с ВЗК | Кишечные симптомы (болезнь Крона, язвенный колит), подтвержденный диагноз ВЗК |
| Реактивный артрит | Предшествующая инфекция (уретрит, энтерит), триада уретрит-артрит-конъюнктивит |
| Инфекционный увеит | Положительный скрининг на инфекции (сифилис, туберкулез, герпес и др.) |
Псориаз и HLA-B27-ассоциированный ОПУ могут сосуществовать (около 5–10% пациентов с псориазом являются HLA-B27-положительными8)), что требует комплексной оценки дерматологического диагноза и HLA-типирования.
Лечение псориатического увеита проводится поэтапно при сотрудничестве дерматолога, ортопеда и офтальмолога.
Системное лечение псориатического увеита проводится по схеме лечения псориаза, при консультации с дерматологом.
| Класс препарата | Представитель | Эффект на увеит |
|---|---|---|
| Ингибиторы ФНО-α | Адалимумаб (Хумира®), Инфликсимаб (Ремикейд®) | Эффективны как при псориазе, так и при увеите4). Адалимумаб одобрен для лечения неинфекционного увеита (160 мг → 80 мг → 40 мг каждые 2 недели) |
| Ингибиторы ИЛ-17 | Секукинумаб (Козэнтикс®), Иксекизумаб (Тальц®) | Эффективны при псориазе и псориатическом артрите, но существует риск развития или обострения увеита5) |
| Ингибиторы ИЛ-23 | Гуселькумаб (Тремфья®), Рисанкизумаб (Скиризи®) | Варианты с меньшей озабоченностью по поводу увеита5). Накопление сообщений об использовании при псориазе с увеитом |
| Ингибиторы ИЛ-12/23 | Устекинумаб (Стелара®) | Накопление сообщений о псориазе + увеите. Блокада пути ИЛ-12 может быть эффективна при увеите |
Среди ингибиторов ФНО-α адалимумаб является единственным препаратом, одобренным для лечения неинфекционного увеита (одобрение получено в 2019 г.)4). Инфликсимаб применяется off-label при рефрактерных случаях.
Ингибиторы IL-17 (секукинумаб, иксекизумаб) эффективны при поражениях кожи псориазом и псориатическом артрите, но сообщалось о риске развития или обострения увеита 5). При наличии глазного воспаления рекомендуется, чтобы дерматолог и офтальмолог совместно обсудили выбор ингибитора ФНО-α (например, адалимумаба), эффективного при увеите, или ингибитора IL-23 с низким риском увеита.
Ингибиторы ФНО-α (адалимумаб, инфликсимаб) эффективны против поражений кожи псориазом, псориатического артрита и увеита, что позволяет проводить одновременное лечение 4). Адалимумаб одобрен для неинфекционного увеита. Поскольку ингибиторы IL-17, эффективные при поражениях кожи, несут риск обострения увеита, важен выбор препарата в зависимости от наличия глазных осложнений.
Основная патология псориаза заключается в каскаде активации плазмацитоидных дендритных клеток → миелоидных дендритных клеток → IL-23 → Th17-клеток. IL-17A/F и IL-22, продуцируемые Th17-клетками, индуцируют гиперпролиферацию кератиноцитов кожи, образуя петлю положительной обратной связи, привлекающую дополнительные иммунные клетки. Аналогичный воспалительный контур действует и в тканях глаза 3).
У пациентов с увеитом концентрации IL-23 и IL-17 в слезах и водянистой влаге значительно выше, чем у здоровых 6). IL-23 участвует в формировании долговременной памяти Th17-клеток и способствует хроническому рецидивирующему воспалительному паттерну. Стимуляция транскрипции воспалительных генов через путь TYK2/JAK/STAT также является важным патогенетическим механизмом.
Нарушения микробиоты кишечника (дисбиоз) изменяют паттерны активации Т-клеток и способствуют воспалению кожи, глаз и суставов. Изменения состава микробиоты кожи (например, Staphylococcus aureus) также участвуют в патогенезе псориаза. Нарушение барьерной функции кишечника приводит к системному воздействию антигенов кишечных бактерий, вызывая генерализованную иммунную активацию.
Энтезит (воспаление мест прикрепления сухожилий) является общим поражением для всех спондилоартритов и наблюдается при псориазе, ВЗК, болезни Бехчета и анкилозирующем спондилите. В местах прикрепления сухожилий, коже и глазах существуют общие аутоантигены (коллаген, протеогликаны), и иммунный ответ на них приводит к воспалению глаз – гипотеза «оси энтезит-увеит». Это объясняет, почему увеит особенно часто встречается при псориатическом артрите.
Считается, что IL-17A играет определенную роль в поддержании иммунной привилегии глаза. Было высказано предположение, что ингибирование IL-17 изменяет барьерную функцию кишечника, потенциально увеличивая системное воздействие антигенов кишечных бактерий. Также существует гипотеза, что блокада пути IL-17 приводит к относительной активации системы Th1 и обострению внутриглазного воспаления 5). С другой стороны, ингибиторы IL-23, блокируя IL-17 выше по течению, могут поддерживать иммунный баланс кишечника и глаза в более физиологическом состоянии.
HLA-A2-позитивность часто наблюдается у японских пациентов с псориатическим увеитом. Внутриглазная активация CD8+ T-клеток через молекулы MHC класса I (HLA-A2) может быть вовлечена в патологию, и считается, что специфический генетический фон японцев влияет на клиническую картину псориатического увеита.
Эффекты упадацитиниба (ингибитор JAK1) и деукравацитиниба (ингибитор TYK2) при псориазе, псориатическом артрите и увеите изучаются в клинических испытаниях. Ингибиторы JAK комплексно блокируют путь Th17/IFN-γ, воспалительный контур увеита. Ингибиторы TYK2 селективно подавляют сигнализацию IL-23 и демонстрируют высокую клиническую эффективность при псориазе. Ожидаются проспективные исследования их влияния на псориаз, осложненный увеитом.
Продолжается поиск биомаркеров ответа T-клеток, ассоциированных с MHC класса I, для прогнозирования риска псориатического увеита. Ожидается применение в персонализированной медицине (прецизионной медицине), нацеленной на HLA-A2.
Исследования с использованием оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТА) показали, что у пациентов с псориазом без клинического воспаления возможно обнаружение снижения плотности капилляров сетчатки или изменений кровотока. В будущем ожидается, что этот метод станет инструментом для классификации тяжести заболевания и оценки эффективности лечения.
Синдром сухого глаза и увеит имеют несколько общих молекулярных сигнальных путей, включая участие Th1-лимфоцитов, экспрессию IL-17/Th17, активацию матриксных металлопротеиназ, инфильтрацию макрофагов и дендритных клеток 1). Было отмечено, что сосуществование обоих заболеваний у пациентов с псориазом может быть более частым, чем предполагалось, и рекомендуется активно обследовать пациентов с передним увеитом на наличие синдрома сухого глаза (как дефицитного, так и испарительного типа).
