Семейная средиземноморская лихорадка (FMF) — это аутосомно-рецессивное аутовоспалительное заболевание, вызванное мутациями в гене MEFV, расположенном на коротком плече хромосомы 16 (16p13.3). Характеризуется повторяющимися эпизодами лихорадки и серозита (перитонит, плеврит, синовит). Часто встречается среди населения Средиземноморья: турок, армян, арабов и неашкеназских евреев.
Глазные симптомы семейной средиземноморской лихорадки встречаются реже, чем при других аутовоспалительных синдромах. Однако в последних сообщениях были задокументированы почти все основные категории глазного воспаления при FMF [3]. Язичи и соавт. сообщили о 6 пациентах с FMF и глазным воспалением в учреждении третичной медицинской помощи. Задний увеит и передний увеит составили по одной трети случаев, остальные пришлись на задний склерит и эписклерит [2].
Колхицин является основой лечения семейной средиземноморской лихорадки и значительно снижает частоту и интенсивность приступов [1]. Однако у пациентов с резистентностью к колхицину или плохой приверженностью лечению сохраняется риск хронического воспаления и AA-амилоидоза.
QКакие люди чаще болеют семейной средиземноморской лихорадкой?
A
Она распространена среди средиземноморских популяций: турок, армян, арабов и неашкеназских евреев. В некоторых общинах частота носительства мутаций MEFV превышает 1 из 5 человек. Миграция привела к распространению заболевания по всему миру.
Глазные проявления семейной средиземноморской лихорадки затрагивают несколько анатомических областей. Они отражают взаимодействие аутовоспаления, сосудистой дисфункции и отложения AA-амилоида.
Поражение переднего отрезка
Эписклерит : веерообразная гиперемия и легкий дискомфорт. Появляется во время воспалительных вспышек.
Склерит : глубокая постоянная боль. Диффузное или узловатое воспаление.
Передний увеит : клетки и флер в передней камере, светобоязнь. Сообщается как о гранулематозных, так и о негранулематозных формах.
Поражения заднего отдела глаза
Задний увеит: воспаление сосудистой оболочки и сетчатки. Возможно снижение зрения из-за поражения макулы.
Задний склерит: проявляется хориоидальными складками и серозной отслойкой сетчатки. При ультразвуковом исследовании может выявляться Т-симптом [4].
Ретинальный васкулит : периваскулярное муфтообразование, просачивание при флюоресцентной ангиографии.
Основные глазные осложнения и места их возникновения приведены ниже.
Локализация
Основные поражения
Клинические особенности
Передний отдел
Эписклерит / передний увеит
Соответствует воспалительной вспышке
Задний отдел
Задний увеит / задний склерит
Часто при тяжелых случаях
Сосуды сетчатки
Васкулит и венозная окклюзия
Вовлечена эндотелиальная дисфункция
QВ какое время чаще всего возникают глазные симптомы семейной средиземноморской лихорадки?
A
Они часто появляются в период активности системного воспаления или при недостаточном эффекте колхицина. Эписклерит сопровождает воспалительные вспышки, а поражения заднего сегмента чаще встречаются при плохо контролируемых хронических случаях.
Глазные симптомы семейной средиземноморской лихорадки основаны на гиперактивации пиринового инфламмасомы вследствие мутаций гена MEFV. Основные патогенетические механизмы следующие.
Системный васкулит/эндотелиальная дисфункция сосудов: поражает сосуды эписклеры, сетчатки и сосудистой оболочки, вызывая эписклерит и ретинальный васкулит.
Аутовоспалительные поражения увеального тракта: вызывают передний, промежуточный или задний увеит и задний склерит.
Отложение AA-амилоида: накопление амилоида в конъюнктиве, веках, слезных железах и трабекулярной сети приводит к структурным изменениям, таким как сухость глаз, птоз и вторичная глаукома.
Основные факторы, повышающие риск поражения глаз, следующие.
Гомозиготность по высокорисковой мутации MEFV (например, M694V/M694V): связана с тяжелым фенотипом, частыми приступами и повышенным риском амилоидоза.
Колхицин-резистентное или персистирующее системное воспаление: указывает на то, что IL-1-опосредованное аутовоспаление не контролируется.
Подтвержденный AA-амилоидоз: предрасположенность к сосудистым и периокулярным отложениям амилоида и системной артериальной гипертензии.
Хроническое субклиническое воспаление, начинающееся в детстве: связано с микроструктурными изменениями сетчатки и сосудистой оболочки, выявляемыми с помощью ОКТ.
Диагностика глазных симптомов, связанных с семейной средиземноморской лихорадкой, основывается на тщательном офтальмологическом обследовании с учетом анамнеза системного заболевания. Глазные признаки часто не имеют специфической картины для семейной средиземноморской лихорадки, поэтому важна дифференциальная диагностика.
Биомикроскопия с щелевой лампой: проверка наличия клеток и флера в передней камере, отложений на задней поверхности роговицы и задних синехий радужки. При эписклерите или склерите оценивают характер покраснения и глубину поражения.
Исследование глазного дна: проверка наличия хориоидальных поражений, периваскулярных муфт, кровоизлияний и отека диска зрительного нерва, связанных с задним увеитом или ретинальным васкулитом.
Флюоресцентная ангиография (ФАГ): при ретинальном васкулите наблюдается просачивание флюоресцеина через стенку сосуда. Также полезна для оценки окклюзии вен сетчатки.
Оптическая когерентная томография (ОКТ): выявляет макулярный отек (интраретинальные кистозные пространства, диффузное утолщение). ОКТ с усилением глубины (EDI-OCT) может обнаружить утолщение хориоидеи и микроструктурные изменения даже у пациентов в клинически неактивной фазе [5].
В-режим ультразвукового исследования: проводится при подозрении на задний склерит. Поиск Т-симптома (скопление жидкости между склерой и оболочкой зрительного нерва).
Системные исследования и дифференциальная диагностика
Подтверждение мутаций гена MEFV и мониторинг острофазовых реактантов, таких как СРБ и SAA (сывороточный амилоид А), являются основой оценки системного заболевания.
Поскольку глазные симптомы семейной средиземноморской лихорадки неспецифичны, требуется дифференциальная диагностика со следующими заболеваниями.
Болезнь Бехчета: острый рецидивирующий увеит с язвами в полости рта и на половых органах. Характеризуется гипопионом и флуоресцеиновой утечкой в виде папоротника при флуоресцентной ангиографии. HLA-B51 положителен примерно в 50% случаев.
Саркоидоз: гранулематозные изменения, такие как сальные преципитаты на эндотелии роговицы, узелки в углу передней камеры, помутнения стекловидного тела в виде снежных комков. Повышение АПФ и двусторонняя прикорневая лимфаденопатия являются вспомогательными признаками.
HLA-B27-ассоциированный увеит: острый рецидивирующий передний увеит. Сочетается с анкилозирующим спондилитом и воспалительными заболеваниями кишечника.
Лечение глазных осложнений семейной средиземноморской лихорадки основано на двух компонентах: контроле системного воспаления и местном противовоспалительном лечении глаз.
Колхицин является препаратом первой линии для лечения семейной средиземноморской лихорадки, направленным на предотвращение приступов и замедление прогрессирования амилоидоза. Обычная доза составляет 0,5–1,5 мг/сут (чаще 1 мг/сут) при непрерывном приеме. Адекватный контроль системного воспаления с помощью колхицина наиболее важен для профилактики глазных осложнений.
Анти-ИЛ-1 терапия (при резистентности к колхицину)
Если колхицин сам по себе недостаточно эффективен, рассматривается применение ингибиторов ИЛ-1. Это лечение напрямую воздействует на избыточное высвобождение ИЛ-1β, которое является ключевым в патогенезе семейной средиземноморской лихорадки.
В зависимости от воспалительных изменений глаза проводят соответствующее местное лечение. Принципы лечения такие же, как при других неинфекционных увеитах.
Стероидные глазные капли: используются при воспалении переднего отрезка глаза. Дозу корректируют от 1 до 8 раз в день в зависимости от степени воспаления, с постепенным снижением по мере стихания воспаления. Следует учитывать риск повышения внутриглазного давления как побочного эффекта.
Мидриатические глазные капли: предназначены для профилактики задних синехий радужки. Пока в передней камере наблюдаются воспалительные клетки, используют мидриатики, такие как тропикамид.
Местная инъекция стероидов: при выраженном воспалении заднего отрезка глаза рассматривают субтеноновую инъекцию триамцинолона ацетонида в задний отдел.
Витреоэктомия: может потребоваться при эпиретинальной мембране или кровоизлиянии в стекловидное тело.
Вторичная глаукома: при повышении внутриглазного давления из-за задних синехий или отложения амилоида проводится медикаментозная терапия (бета-блокаторы в виде глазных капель, ингибиторы карбоангидразы) или хирургическое лечение (трабекулэктомия и др.).
Осложненная катаракта: при катаракте, возникшей на фоне хронического воспаления или применения стероидов, операция рассматривается после достаточного стихания воспаления.
QПредотвращает ли прием колхицина появление глазных симптомов?
A
Колхицин резко снижает частоту приступов, но не гарантирует полного предотвращения. У пациентов с резистентностью к колхицину или плохой приверженностью лечению могут возникать внесуставные осложнения, включая глазные симптомы. Важно продолжать регулярные офтальмологические осмотры.
Семейная средиземноморская лихорадка — это состояние, при котором порог активации пиринового инфламмасомы снижен из-за патогенных мутаций в гене MEFV. Пирин — это цитоплазматический белок, экспрессируемый в основном в миелоидных клетках, который собирает инфламмасому в ответ на изменения сигнализации Rho GTPаз.
Активированный пирин рекрутирует ASC и каспазу-1. Каспаза-1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18 в активные формы, вызывая пироптоз (воспалительную гибель клеток) через газдермин D. Патогенные мутации MEFV (M694V, M680I, V726A, M694I и др.) снижают этот порог активации. В результате даже обычно безвредные стимулы вызывают чрезмерное высвобождение IL-1β и воспалительные приступы.
Механизм воспаления в тканях глаза обобщается следующим образом.
Васкулит и эндотелиальная дисфункция: Чрезмерное высвобождение цитокинов, в первую очередь IL-1β, повреждает сосудистый эндотелий. Воспаление затрагивает сосуды эписклеры, сетчатки и сосудистой оболочки, вызывая эписклерит, ретинальный васкулит и окклюзионную микроангиопатию.
Прямое аутоиммунное воспаление увеального тракта: Гиперактивация врожденного иммунитета вызывает воспаление в увеальной ткани. Поражения могут возникать в любом отделе, от переднего до панувеита.
Отложение AA-амилоида: Хроническое воспаление усиливает продукцию сывороточного амилоида A (SAA). Амилоидные фибриллы, происходящие из SAA, откладываются в конъюнктиве, веках, слезных железах, трабекулярной сети и сосудах сетчатки, вызывая структурные и сосудистые повреждения. Гомозиготы M694V и определенные генотипы SAA1 значительно повышают риск амилоидоза.
В моноцитах пациентов с семейной средиземноморской лихорадкой только дефосфорилирование пирина индуцирует активацию инфламмасомы. У здоровых людей эта реакция не происходит. Это фундаментальное открытие подтверждает центральную патогенетическую роль IL-1β.
QКак амилоидоз влияет на глаза?
A
Амилоидные фибриллы, полученные из SAA и образующиеся при хроническом системном воспалении, откладываются и вызывают повреждения конъюнктивы (восковидные отложения, кровоизлияния), век (узелки, птоз), слезных желез (уменьшение слезоотделения), трабекулярной сети (повышение внутриглазного давления, вторичная глаукома) и сосудов сетчатки (утолщение стенок, ишемия). Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
В исследовании детей с семейной средиземноморской лихорадкой в клинически неактивной фазе с помощью EDI-ОКТ были обнаружены утолщение сосудистой оболочки и микроструктурные изменения [5]. Эти данные позволяют предположить, что хроническое субклиническое воспаление может влиять на ткани глаза уже на ранних стадиях заболевания. Ожидается, что будущие исследования определят, может ли индекс хориоидальной васкуляризации служить ранним биомаркером поражений глаз при семейной средиземноморской лихорадке.
Сообщается об эффективности ингибиторов IL-1 (таких как анакинра и канакинумаб) при колхицин-резистентной семейной средиземноморской лихорадке [3]. Для определения эффективности этих препаратов в профилактике или лечении глазного воспаления необходимо накопление клинических данных. При неинфекционном увеите в целом адалимумаб (антитело к ФНО-α) продемонстрировал стероидсберегающий эффект, и его применение при увеите, ассоциированном с семейной средиземноморской лихорадкой, заслуживает рассмотрения.
Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
