حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية (FMF) هي مرض التهابي ذاتي وراثي متنحي ناتج عن طفرات في جين MEFV الموجود على الذراع القصير للكروموسوم 16 (16p13.3). يتميز بنوبات متكررة من الحمى والتهاب الأغشية المصلية مثل الصفاق والغشاء الجنبي والغشاء الزليلي. يكثر بين سكان حوض البحر الأبيض المتوسط مثل الأتراك والأرمن والعرب واليهود غير الأشكناز.
الأعراض العينية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية أقل شيوعًا مقارنة بمتلازمات الالتهاب الذاتي الأخرى. ومع ذلك، فقد سجلت التقارير الحديثة جميع الفئات الرئيسية لالتهاب العين تقريبًا في FMF [3]. أبلغ يازيجي وزملاؤه عن 6 مرضى FMF يعانون من التهاب العين في مؤسسة رعاية ثالثية. شكل التهاب العنبية الخلفي والتهاب العنبية الأمامي ثلث الحالات لكل منهما، وشكل التهاب الصلبة الخلفي والتهاب ظاهر الصلبة الباقي [2].
الكولشيسين هو حجر الزاوية في علاج FMF، حيث يقلل بشكل كبير من تواتر وشدة النوبات [1]. ومع ذلك، في المرضى المقاومين للكولشيسين أو ذوي الالتزام الضعيف، يبقى خطر الالتهاب المستمر والداء النشواني AA.
Qما هي الفئات الأكثر عرضة للإصابة بحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية؟
A
شائعة بين سكان حوض البحر الأبيض المتوسط مثل الأتراك والأرمن والعرب واليهود غير الأشكناز. في بعض المجتمعات، تتجاوز نسبة حاملي طفرة MEFV واحدًا من كل خمسة أشخاص. انتشرت في جميع أنحاء العالم بسبب الهجرة.
Qفي أي وقت تظهر الأعراض العينية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية؟
A
تظهر عادةً بالتزامن مع فترة نشاط الالتهاب الجهازي أو عدم فعالية الكولشيسين. التهاب الصلبة الظاهر يحدث مع نوبات الالتهاب، بينما إصابة الجزء الخلفي من العين أكثر شيوعًا في الحالات المزمنة غير المسيطر عليها.
تعتمد الأعراض العينية للحمى المتوسطية العائلية على فرط تنشيط إنفلاماسوم البيرين الناتج عن طفرات جين MEFV. الآليات المسببة الرئيسية هي الثلاث التالية:
التهاب الأوعية الدموية الجهازي وخلل وظيفة البطانة الوعائية: يصيب أوعية الصلبة الظاهر والشبكية والمشيمية، مسببًا التهاب الصلبة الظاهر والتهاب الأوعية الشبكية.
التهاب العنبية الذاتي : يحفز التهاب العنبية الأمامي والمتوسط والخلفي والتهاب الصلبة الخلفي.
ترسب الأميلويد AA : تراكم الأميلويد في الملتحمة والجفون والغدة الدمعية والشبكة التربيقية يؤدي إلى تغييرات هيكلية مثل جفاف العين وتدلي الجفن والزرق الثانوي.
العوامل الرئيسية التي تزيد من خطر الإصابة بأمراض العين هي كما يلي:
متماثل الزيجوت لطفرات MEFV عالية الخطورة (مثل M694V/M694V): يرتبط بالنمط الظاهري الشديد والنوبات المتكررة وزيادة خطر الداء النشواني.
الالتهاب الجهازي المستمر أو المقاوم للكولشيسين: يشير إلى عدم السيطرة على الالتهاب الذاتي بوساطة IL-1.
الداء النشواني AA المؤكد: يهيئ لترسب النشواني في الأوعية وحول العين وارتفاع ضغط الدم الجهازي.
مدة المرض الطويلة: يزيد الحمل الالتهابي التراكمي من تلف الأنسجة.
الالتهاب المزمن غير الظاهر الذي يبدأ في الطفولة: يرتبط بتغيرات دقيقة في الشبكية والمشيمية يمكن اكتشافها بواسطة OCT.
يعتمد تشخيص الأعراض العينية المصاحبة لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية على الفحص العيني الدقيق مع الأخذ في الاعتبار تاريخ المرض الجهازي. غالبًا لا تظهر الأعراض العينية نمطًا خاصًا بحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية، لذا فإن التشخيص التفريقي مهم.
فحص المصباح الشقي: للتحقق من وجود خلايا أو وهج في الغرفة الأمامية، ورواسب على سطح القرنية الخلفي، والتصاقات القزحية الخلفية. في حالات التهاب ظاهر الصلبة أو التهاب الصلبة، يتم تقييم نمط الاحتقان وعمقه.
فحص قاع العين: للتحقق من وجود آفات المشيمية، والأغماد المحيطة بالأوعية، والنزيف، ووذمة القرص البصري المرتبطة بالتهاب العنبية الخلفي أو التهاب الأوعية الشبكية.
تصوير الأوعية بالفلوريسئين (FA): يُظهر تسرب الفلوريسئين من جدران الأوعية في التهاب الأوعية الشبكية. مفيد أيضًا في تقييم انسداد الوريد الشبكي.
التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT): يكشف عن الوذمة البقعية (مساحات كيسية داخل الشبكية أو سماكة منتشرة). يمكن لـ OCT المعزز بالعمق (EDI-OCT) اكتشاف سماكة المشيمية وتغيرات البنية الدقيقة حتى في المرضى في مرحلة السكون السريري [5].
الفحص بالموجات فوق الصوتية (B-scan): يُجرى عند الاشتباه في التهاب الصلبة الخلفي. يُظهر علامة T (تراكم السوائل بين الصلبة وغمد العصب البصري).
يتمثل أساس تقييم المرض الجهازي في تأكيد طفرة جين MEFV ومراقبة علامات المرحلة الحادة مثل البروتين المتفاعل C (CRP) والأميلويد أ المصلي (SAA).
نظرًا لأن الأعراض العينية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية غير محددة، يجب التفريق بينها وبين الأمراض التالية:
مرض بهجت: التهاب العنبية الحاد المتكرر المصحوب بتقرحات الفم والأعضاء التناسلية. يتميز بوجود القيح في الغرفة الأمامية للعين وتسرب الفلوريسئين الشبيه بالسرخس في تصوير الأوعية بالفلوريسئين. يكون HLA-B51 إيجابيًا في حوالي 50% من الحالات.
الساركويد: رواسب قرنية شبيهة بالشحم خلفية، عقيدات زاوية، عتامة زجاجية كروية ثلجية وغيرها من العلامات الورمية الحبيبية. ارتفاع ACE وتضخم العقد اللمفية النقيري الثنائي هما علامتان مرجعيتان.
التهاب العنبية المرتبط بـ HLA-B27: التهاب العنبية الأمامي الحاد المتكرر. قد يترافق مع التهاب الفقار اللاصق أو مرض الأمعاء الالتهابي.
هو الدواء الخط الأول لعلاج حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية، ويهدف إلى منع النوبات وتثبيط تقدم الداء النشواني. يُعطى عادةً بجرعة 0.5-1.5 ملغ/يوم (غالبًا 1 ملغ/يوم) بشكل مستمر. السيطرة المناسبة على الالتهاب الجهازي بواسطة الكولشيسين هي الأكثر أهمية للوقاية من المضاعفات العينية.
عندما لا يكون الكولشيسين وحده كافيًا لتحقيق تأثير كافٍ، يتم النظر في مثبطات IL-1. هذا العلاج يستهدف مباشرة الإفراز المفرط لـ IL-1β، وهو جوهر الفيزيولوجيا المرضية لحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية.
وفقًا لنتائج الالتهاب العيني، يتم إجراء العلاج الموضعي التالي حسب الاقتضاء. مبدأ العلاج مشابه لالتهاب العنبية غير المعدي الآخر.
قطرات الستيرويد العينية: تُستخدم لالتهاب الجزء الأمامي من العين. يتم تعديل الجرعة من 1 إلى 8 مرات يوميًا حسب شدة الالتهاب، ثم يتم تقليلها تدريجيًا مع تحسن الالتهاب. يجب الانتباه إلى ارتفاع ضغط العين كأثر جانبي.
قطرات موسعة للحدقة: تهدف إلى منع التصاق القزحية الخلفي. تُستخدم قطرات موسعة للحدقة مثل تروبيكاميد طالما توجد خلايا التهابية في الغرفة الأمامية.
حقن الستيرويد الموضعي: في حالة الالتهاب الشديد في الجزء الخلفي من العين، يُنظر في حقن تريامسينولون أسيتونيد تحت محفظة تينون الخلفية.
جراحة الجسم الزجاجي: قد تكون ضرورية في حالات الغشاء فوق البقعي أو النزف الزجاجي.
الزرق الثانوي: يتم علاج ارتفاع ضغط العين الناتج عن التصاقات القزحية الخلفية أو ترسب الأميلويد باستخدام العلاج الدوائي (قطرات حاصرات بيتا، مثبطات الأنهيدراز الكربوني) أو العلاج الجراحي (استئصال التربيق).
إعتام عدسة العلة المصاحب: في حالة إعتام عدسة العلة الناتج عن الالتهاب المزمن أو استخدام الستيرويدات، يُنظر في الجراحة بعد هدوء الالتهاب بشكل كافٍ.
Qهل تناول الكولشيسين يمنع ظهور أعراض العين؟
A
يقلل الكولشيسين بشكل كبير من تكرار النوبات، لكنه لا يضمن الوقاية الكاملة. في المرضى المقاومين للكولشيسين أو ذوي الالتزام الضعيف، قد تحدث مضاعفات خارج المفصل بما في ذلك الأعراض العينية. من المهم الاستمرار في إجراء فحوصات العيون الدورية.
حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية هي حالة ينخفض فيها عتبة تنشيط الالتهاب البيريني بسبب طفرات ممرضة في جين MEFV. البيرين هو بروتين سيتوبلازمي يُعبر عنه بشكل رئيسي في الخلايا النخاعية، ويبني الالتهاب البيريني استجابةً للتغيرات في إشارات Rho GTPase.
يقوم البيرين المُنشَّط بتجميع ASC والكاسباز-1. يقوم الكاسباز-1 بقطع البرو-IL-1β والبرو-IL-18 إلى أشكال نشطة، مما يؤدي إلى الالتهاب الخلوي المبرمج (الموت الخلوي الالتهابي) عبر الغاسدرمين D. تعمل الطفرات المرضية في جين MEFV (مثل M694V وM680I وV726A وM694I) على خفض عتبة التنشيط هذه. ونتيجة لذلك، حتى المحفزات غير الضارة عادةً يمكن أن تؤدي إلى إفراز مفرط لـ IL-1β ونوبات التهابية.
يمكن تلخيص آلية الالتهاب في الأنسجة العينية على النحو التالي:
التهاب الأوعية الدموية وخلل وظيفة البطانة: يؤدي الإفراز المفرط للسيتوكينات، وخاصة IL-1β، إلى تلف بطانة الأوعية الدموية. يصيب الالتهاب أوعية الصلبة الظاهرة والشبكية والمشيمية، مما يسبب التهاب الصلبة الظاهرة والتهاب الأوعية الشبكية واعتلال الأوعية الدقيقة الانسدادي.
الالتهاب الذاتي المباشر للعنبية: يؤدي فرط تنشيط المناعة الذاتية إلى إثارة الالتهاب في نسيج العنبية. يمكن أن تحدث الآفات في أي جزء، من الجزء الأمامي إلى التهاب العنبية الشامل.
ترسب الأميلويد AA: يؤدي الالتهاب المستمر إلى زيادة إنتاج أميلويد المصل A (SAA). تترسب ألياف الأميلويد المشتقة من SAA في الملتحمة والجفون والغدة الدمعية والشبكة التربيقية والأوعية الشبكية، مما يسبب ضررًا بنيويًا وعائيًا. يزيد متماثل الزيجوت M694V وأنماط جينية معينة من SAA1 من خطر الداء النشواني بشكل كبير.
في الخلايا الوحيدة لمرضى حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية، يؤدي نزع الفسفرة من البيرين وحده إلى تحفيز الالتهاب الجسمي. لا يحدث هذا التفاعل في الأصحاء. تدعم هذه المعرفة الأساسية الدور الممرض المركزي لـ IL-1β.
Qكيف يؤثر الداء النشواني على العين؟
A
تترسب ألياف الأميلويد المشتقة من SAA الناتجة عن الالتهاب الجهازي المستمر في الملتحمة (ترسبات شمعية ونزيف)، والجفون (عقيدات وتدلي الجفن)، والغدة الدمعية (نقص الدموع)، والشبكة التربيقية (ارتفاع ضغط العين والزرق الثانوي)، والأوعية الشبكية (سماكة الجدار ونقص التروية)، مما يسبب الضرر. راجع أيضًا قسم «الأسباب وعوامل الخطر» لمزيد من التفاصيل.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
في دراسة شملت أطفالًا مصابين بحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية في مرحلة سريرية خاملة، تم الكشف عن زيادة سمك المشيمية وتغيرات بنيوية دقيقة باستخدام التصوير المقطعي التوافقي البصري المعزز بالعمق (EDI-OCT) [5]. تشير هذه النتائج إلى أن الالتهاب الخفي المزمن قد يؤثر على أنسجة العين منذ المراحل المبكرة للمرض. يُتوقع إجراء مزيد من الدراسات لمعرفة ما إذا كان مؤشر الأوعية المشيمية (choroidal vascularity index) يمكن أن يكون علامة حيوية مبكرة لآفات العين في حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية.
تم الإبلاغ عن فعالية مثبطات IL-1 (مثل أناكينرا وكاناكينوماب) في علاج حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية المقاومة للكولشيسين [3]. ما إذا كانت هذه الأدوية فعالة أيضًا في الوقاية أو علاج التهاب العين، فإنه يلزم تراكم البيانات السريرية في المستقبل. بالنسبة لالتهاب العنبية غير المعدي بشكل عام، أظهر أداليموماب (جسم مضاد لـ TNF-α) تأثيرًا في تقليل جرعة الستيرويدات، وهناك مجال للنظر في تطبيقه على التهاب العنبية المرتبط بحمى البحر الأبيض المتوسط العائلية.
Petrushkin H, Stanford M, Fortune F, Jawad AS. Clinical Review: Familial Mediterranean Fever-An Overview of Pathogenesis, Symptoms, Ocular Manifestations, and Treatment. Ocul Immunol Inflamm. 2016;24(4):422-430. PMID: 25760918. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25760918/
Yazici A, Ozdal P, Yuksekkaya P, Elgin U, Teke MY, Sari E. Ophthalmic manifestations in familial Mediterranean fever: a case series of 6 patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(4):593-598. PMID: 24338581. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24338581/
Fonollosa A, Carreño E, Vitale A, et al. Update on ocular manifestations of the main monogenic and polygenic autoinflammatory diseases. Front Ophthalmol (Lausanne). 2024;4:1337329. PMID: 38984133. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38984133/
Mansour AM, Khatib L, Mansour HA. Posterior Scleritis in Familial Mediterranean Fever. Case Rep Ophthalmol. 2019;10(1):134-139. PMID: 32231554. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32231554/
Gundogan FC, Akay F, Uzun S, Ozge G, Toyran S, Genç H. Choroidal Thickness Changes in the Acute Attack Period in Patients with Familial Mediterranean Fever. Ophthalmologica. 2016;235(2):72-77. PMID: 26637112. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26637112/
انسخ نص المقال والصقه في مساعد الذكاء الاصطناعي الذي تفضله.
تم نسخ المقال إلى الحافظة
افتح أحد مساعدي الذكاء الاصطناعي أدناه والصق النص المنسوخ في مربع المحادثة.
