البايفوسفونيت هي أدوية مثبطة لامتصاص العظام تُستخدم على نطاق واسع لعلاج هشاشة العظام وانتقالات العظام الخبيثة ومرض باجيت. تعمل عن طريق تثبيط وظيفة الخلايا الآكلة للعظام المسؤولة عن امتصاص العظام، مما يحافظ على كثافة العظام.
تشمل المضاعفات العينية المعروفة التهاب العنبية (التهاب القزحية والجسم الهدبي) والتهاب الصلبة والتهاب فوق الصلبة والتهاب الحجاج والتهاب الجفن والتهاب الملتحمة. البايفوسفونيت هي أحد الأسباب الهامة لالتهاب العنبية والتهاب الصلبة الناجمين عن الأدوية 1)، ومن المهم التحقق من تاريخ تناولها. تم ذكرها أيضًا كأحد الأدوية الرئيسية المسببة لالتهاب العنبية الناجم عن الأدوية في دليل علاج التهاب العنبية 2019 2).
| شكل الجرعة | الأدوية الممثلة | الأمراض المستهدفة الرئيسية |
|---|---|---|
| فموي | حمض الأليندرونيك (بونالون®، فوساماكس®)، حمض الريزيدرونيك (أكتونيل®، بينيت®)، حمض المينودرونيك (بونوتيو®)، حمض الإيباندرونيك (بونفيفا®) | هشاشة العظام |
| وريدي | حمض الزوليدرونيك (Zometa®، Reclast®)، حمض الباميدرونيك، حمض الإيباندرونيك (Bonviva® للحقن الوريدي) | النقائل العظمية، مرض باجيت، هشاشة العظام |
تسبب المستحضرات الوريدية (خاصة حمض الزوليدرونيك وحمض الباميدرونيك) أعلى معدل من المضاعفات العينية، وتظهر في وقت أبكر من المستحضرات الفموية. يكون الخطر أعلى عند الجرعة الأولى، ويميل إلى الانخفاض مع الجرعات المتكررة.
يمكن أن تسبب مستحضرات البايفوسفونيت (مثل بونالون® وزوميتا®) التهابًا في العين. هذه الأدوية هي سبب مهم لالتهاب العنبية والتهاب الصلبة الناجم عن الأدوية، وخاصةً مع التسريب الوريدي (حمض الزوليدرونيك) حيث تم الإبلاغ عن التهاب العنبية الأمامي الحاد بنسبة 0.8% 7). إذا ظهر احمرار أو ألم في العين أو انخفاض في الرؤية خلال أسبوع من الإعطاء، فيجب استشارة طبيب العيون فورًا.
الاحمرار وألم العين (ألم ضاغط أو نابض حاد) هما العرضان الرئيسيان. غالبًا ما يُلاحظ انخفاض الرؤية عند تقدم الحالة إلى مرحلة شديدة (التهاب الصلبة الناخر). قد يصاحب ذلك رهاب الضوء، الدمع، والإحساس بوجود جسم غريب. قد تظهر متلازمة شبيهة بالإنفلونزا (تفاعل حاد: حمى، إرهاق، ألم عضلي، ألم مفصلي) بالتزامن مع التهاب العين5).
التهاب العنبية الأمامي
الخصائص: وجود خلايا التهابية خفيفة إلى متوسطة في الغرفة الأمامية مع توهج.
النتائج المصاحبة: قد تكون مصحوبة برواسب خلف القرنية (KP).
وقت الظهور: تم الإبلاغ عن حدوث التهاب العنبية الأمامي (AAU) بعد حقن حمض الزوليدرونيك الوريدي في غضون 1-7 أيام (متوسط 3 أيام) بعد الإعطاء7).
الأعراض: ظهور رهاب الضوء، احمرار العين، وانخفاض حدة البصر.
التهاب الصلبة
الخصائص: غالبًا ما يكون منتشرًا أماميًا وعقيديًا. يُلاحظ احتقان عميق (أحمر داكن).
نتائج الفحص: لا يزول الاحمرار بقطرات الإبينفرين (بسبب العمق). الألم عند الضغط والألم النابض شديدان.
التفاقم: عند التقدم إلى التهاب الصلبة الناخر، يصل معدل فقدان البصر إلى 40%. الانتكاسات شائعة، وقد يستغرق الشفاء التام عدة سنوات.
التهاب الصلبة الظاهرية
السمات: تهيج عابر، إحساس بالحرارة، وإحساس بجسم غريب هي الأعراض الرئيسية، دون ألم أو ألم عند الضغط.
نقطة التمييز: العقيدات متحركة، ويختفي الاحمرار مع قطرات الإبينفرين (مهم للتمييز عن التهاب الصلبة).
المسار: في معظم الحالات، يتحسن تلقائيًا في غضون أيام إلى أسابيع دون علاج.
التهاب الحجاج وغيره
التهاب الحجاج: يظهر مع جحوظ العين، ازدواج الرؤية، وألم العين. هناك تقارير متعددة بعد حقن حمض الزوليدرونيك الوريدي 8) وبعد حقن حمض الباميدرونيك الوريدي 5, 9).
أخرى: تم الإبلاغ أيضًا عن التهاب الملتحمة، ألم العين، وعدم وضوح الرؤية 5).
التقييم بالتصوير: يُؤكد تضخم العضلات خارج العين والتهاب الدهون الحجاجي بواسطة التصوير بالرنين المغناطيسي.
إذا ظهر ألم العين واحمرارها خلال 1-7 أيام بعد الحقن الوريدي للبيسفوسفونات مثل حمض الزوليدرونيك أو حمض الباميدرونيك، يُشتبه في التهاب العنبية الأمامي أو التهاب الصلبة الناجم عن البيسفوسفونات 1, 7). إذا صاحب ذلك أعراض شبيهة بالإنفلونزا (حمى، إرهاق، ألم مفصلي) في نفس الفترة، فإن العلاقة السببية مع الدواء تكون أقوى. يُرجى مناقشة إيقاف الدواء المشتبه به بالتنسيق مع أطباء العظام أو الغدد الصماء أو الأورام الذين وصفوه.
يتم تشخيص التهاب العنبية الناتج عن الأدوية بالاشتباه بناءً على العلاقة الزمنية بين استخدام البايفوسفونيت وظهور الأعراض، ويتم تأكيده بتحسن الأعراض بعد إيقاف الدواء المشتبه به. يُعد تقييم العلاقة السببية باستخدام معايير نارانجو مفيدًا1):
يتم إجراء الفحوصات التالية كفحوصات غربلة2):
| المرض | نقاط التمييز |
|---|---|
| التهاب القزحية الأمامي الحاد المرتبط بـ HLA-B27 | إيجابية HLA-B27، تاريخ من التهاب الفقار اللاصق/الصدفية/مرض الأمعاء الالتهابي |
| التهاب الصلبة المرتبط بـ ANCA (GPA/MPA) | إيجابية c-ANCA (أجسام مضادة لـ PR3)، آفات الأذن والأنف والحنجرة والرئة والكلية |
| التهاب الصلبة المرتبط بالتهاب المفاصل الروماتويدي | إيجابية RF وأجسام مضادة لـ CCP، تاريخ من التهاب المفاصل الروماتويدي |
| التهاب العنبية المعدي | اختبارات الزهري المصلية واختبار التوبركولين، بزل الغرفة الأمامية (علامات العدوى) |
| مرض بهجت | تقيح الغرفة الأمامية، قلاع فموي، قرحة تناسلية، أعراض جلدية |
أساس التشخيص هو تأكيد العلاقة الزمنية بين تناول البيسفوسفونات والتهاب العين (بعد حقن حمض الزوليدرونيك الوريدي من 1 إلى 7 أيام، مع الانتباه إلى ظهور الأعراض بعد الاستخدام الأول للأدوية الفموية) 1). لاستبعاد العدوى وأمراض المناعة الذاتية، يتم إجراء فحوصات الدم (CRP، RF، ANCA، HLA-B27) وفحص السل 2). إذا تحسنت الأعراض بعد إيقاف الدواء المشتبه به، فهذا يشير بقوة إلى وجود علاقة سببية. إذا تكررت الأعراض عند إعادة تناول الدواء (rechallenge)، فإن التشخيص يكاد يكون مؤكدًا، ولكن لا يتم إعادة تناول الدواء من حيث المبدأ لأنه يسبب تكرار الأعراض.
إيقاف الدواء المشتبه به (مستحضرات البايفوسفونيت) هو الخيار الأول1, 3). تتحسن معظم الحالات في غضون أسابيع بعد الإيقاف. يجب التشاور مع الطبيب المختص في جراحة العظام أو الغدد الصماء أو الأورام، وإذا كانت هناك حاجة لعلاج هشاشة العظام، فيجب النظر في بدائل غير البايفوسفونيت.
خيارات الأدوية البديلة:
التهاب الصلبة العلوي
معظم الحالات تتحسن تلقائيًا في غضون أيام إلى أسابيع دون علاج، ولكن للتمييز بين التهاب الصلبة والتهاب الصلبة الأمامي، يتم استخدام قطرات الستيرويد والمضادات الحيوية:
التهاب العنبية الأمامي
التهاب الصلبة الموضعي (المنتشر والعقيدي)
الستيرويدات هي أساس العلاج:
إذا لم يستجب للعلاج الموضعي:
التهاب الصلبة المحيطي الشديد:
الحالات الخفيفة (التهاب الصلبة الظاهرية، التهاب العنبية الأمامي الخفيف):
إذا تم إعادة إعطاء نفس الدواء بعد تحسن التهاب العين الناجم عن البايفوسفونيت، فقد يتكرر التهاب العين 5). حتى التغيير إلى نوع آخر من البايفوسفونيت يحمل خطر التكرار، لذلك يُوصى عمومًا بعدم الاستمرار في استخدام أدوية البايفوسفونيت لدى المرضى الذين عانوا من التهاب العين. إذا كانت هناك حاجة لمواصلة علاج هشاشة العظام، فيجب التشاور مع جراح العظام وأخصائي الغدد الصماء للتحول إلى أدوية ذات آلية مختلفة مثل دينوسوماب أو تيريباراتيد.
يُعتقد أن آليات متعددة تشارك في التهاب العين الناجم عن البايفوسفونيت.
قد يسبب البايفوسفونيت الوريدي تفاعلًا حادًا مع أعراض جهازية مثل الحمى وآلام العضلات، وقد يظهر التهاب العين أيضًا مبكرًا بعد الإعطاء5, 7). يُفترض وجود آليات عبر تنشيط الخلايا المناعية والسيتوكينات الالتهابية، ولكن في كل حالة يتم التقييم بناءً على العلاقة الزمنية مع إعطاء الدواء، واستبعاد الأمراض الأخرى، والتحسن بعد التوقف1).
تؤدي زيادة إنتاج السيتوكينات الالتهابية (IL-6 وTNF-α وIFN-γ) إلى انهيار الحاجز الدموي العيني، مما يسمح بتسرب المعقدات المناعية الدائرية والخلايا الالتهابية إلى داخل العين3). قد تساهم السمية المباشرة للبايفوسفونيت نفسه (عند التركيزات العالية) أيضًا كضرر للخلايا البطانية الوعائية.
يؤدي ترسب المعقدات المناعية في أنسجة العنبية والصلبة إلى إحداث التهاب موضعي عبر تنشيط المتممة. كما يُطرح كفرضية تفاعل تبادلي مع مستضدات البروتيوغليكان المشتركة بين العظم والعنبية والصلبة.
يمكن أن يحدث التهاب الصلبة بشكل مجهول السبب منفردًا، أو نتيجة لأمراض جهازية (مثل أمراض المناعة الذاتية كالتهاب المفاصل الروماتويدي)، أو عدوى، أو بعد جراحة العيون. يُعتقد أن الآليات المناعية تشارك في نشأة التهاب الصلبة الداخلي، ويُصنف التهاب الصلبة الناجم عن البايفوسفونيت ضمن هذا الإطار.
في مجموعة الحالات التي تم التحول فيها من البايفوسفونيت إلى دينوسوماب (جسم مضاد لـ RANKL)، يُقال إن تقارير تكرار التهاب العين قليلة. ومع ذلك، فإن البيانات المقارنة المستقبلية واسعة النطاق محدودة، وهناك حاجة إلى مراقبة مستمرة بعد التحول.
في تحليل الأتراب الذي أجراه Pazianas 2013 باستخدام قاعدة بيانات الوصفات الوطنية، تم فحص المضاعفات الالتهابية العينية أثناء استخدام أدوية هشاشة العظام10). في المستقبل، من الضروري التحقق المستقبلي من معدل الإصابة في اليابان، وضرورة التقييم الأساسي للعين قبل الجرعة الأولى، وتقسيم المخاطر إلى طبقات.
على الرغم من التعرف على الآثار الجانبية للبيسفوسفونات، إلا أن فوائدها في الوقاية من الكسور تفوق المخاطر لدى العديد من المرضى. بعد حدوث التهاب العين، من المهم الانتقال إلى علاج بديل مناسب من خلال التعاون متعدد التخصصات (طب العيون، جراحة العظام، الغدد الصماء، الأورام).
