前部葡萄膜炎
双膦酸盐制剂引起的葡萄膜炎和巩膜炎（Bisphosphonate Induced Uveitis and Scleritis）
1. 双膦酸盐类药物引起的眼内炎症
Section titled “1. 双膦酸盐类药物引起的眼内炎症”双膦酸盐类药物是广泛用于治疗骨质疏松症、恶性肿瘤骨转移及佩吉特病的骨吸收抑制剂。其通过抑制负责骨吸收的破骨细胞功能，维持骨密度。
作为眼部并发症，已知有葡萄膜炎（虹膜睫状体炎）、巩膜炎、表层巩膜炎、眼眶炎症、眼睑炎、结膜炎。双膦酸盐是药物性葡萄膜炎和巩膜炎的重要致病药物之一1)，确认用药史非常重要。在2019年葡萄膜炎诊疗指南中，也被提及为药物性葡萄膜炎的主要致病药物2)。
双膦酸盐制剂的分类
Section titled “双膦酸盐制剂的分类”| 剂型 | 代表药物 | 主要适应症 |
|---|---|---|
| 口服 | 阿仑膦酸（Bonalon®、Fosamax®）、利塞膦酸（Actonel®、Benet®）、米诺膦酸（Bonoteo®）、伊班膦酸（Bonviva®） | 骨质疏松症 |
| 静脉注射 | 唑来膦酸（Zometa®、Reclast®）、帕米膦酸、伊班膦酸（Bonviva静脉注射®） | 骨转移、Paget病、骨质疏松症 |
静脉注射制剂（特别是唑来膦酸、帕米膦酸）的眼部并发症发生率最高，且发病时间早于口服制剂。首次给药时风险最高，反复给药后风险趋于减弱。
Q
骨质疏松症药物会引起眼部炎症吗？
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”主要表现为充血、眼痛（压痛、搏动性剧痛）。视力下降多在病情进展至重症（坏死性巩膜炎）时才被察觉。可伴有畏光、流泪、异物感。流感样综合征（急性期反应：发热、乏力、肌肉痛、关节痛）与眼部炎症可同时出现5)。
巩膜炎
上巩膜炎
眼眶炎症及其他
Q
输液后立即出现眼痛，应怀疑什么？
3. 原因与风险因素
Section titled “3. 原因与风险因素”不同药物的风险
Section titled “不同药物的风险”- 唑来膦酸（静脉注射）：前瞻性研究报告AAU发病率为0.8%7)
- 帕米膦酸（静脉注射）：巩膜炎和眼眶炎症的报告尤其多4, 5, 9)
- 口服双膦酸盐：初次使用者相比非使用者，葡萄膜炎和巩膜炎的发病率更高6)
- 静脉注射制剂（风险高于口服制剂）
- 首次给药（重复给药时急性期反应趋于减弱）
- HLA-B27阳性者（葡萄膜炎易感因素）
- 已有自身免疫性疾病或既往葡萄膜炎病史2)
- 剂量非依赖性（常规剂量也可发病，且高剂量时风险并不成比例增加）
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”因果关系评估
Section titled “因果关系评估”药物性葡萄膜炎的诊断基于双膦酸盐使用与症状出现的时间关系进行怀疑，并通过停用可疑药物后症状改善来确认。使用Naranjo标准进行因果关系评估是有用的1)：
- 用药后合理的时间顺序（静脉注射唑来膦酸后1-7天，口服药物需注意首次使用后发病）
- 停药后症状改善
- 排除其他原因（感染性、自身免疫性）
- 再次给药导致复发（再激发阳性病例）5)
- 裂隙灯显微镜：前房炎症细胞、闪辉、巩膜充血深度评估
- 肾上腺素滴眼试验：深层巩膜炎时充血不消退（鉴别巩膜炎与表层巩膜炎）
- 超声B超：检测后部巩膜炎（后部Tenon囊积液）
- MRI：评估眼眶炎症（眼外肌肿大、眼眶脂肪炎症）8, 9)
作为筛查检查，实施以下项目2)：
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| HLA-B27 相关急性前部葡萄膜炎 | HLA-B27 阳性，强直性脊柱炎、银屑病、炎症性肠病病史 |
| ANCA 相关巩膜炎（GPA·MPA） | c-ANCA（抗 PR3 抗体）阳性，耳鼻咽喉、肺、肾病变 |
| 类风湿关节炎相关性巩膜炎 | RF、抗CCP抗体阳性，RA病史 |
| 感染性葡萄膜炎 | 梅毒血清学检查、结核菌素试验、前房穿刺（感染标志物） |
| 白塞病 | 前房积脓、口腔阿弗他溃疡、阴部溃疡、皮肤症状 |
Q
如何检查眼炎症与双膦酸盐的关系？
A
确认双膦酸盐用药史与眼炎症的时间关系（静脉注射唑来膦酸后1～7天，口服药则注意首次使用后发病）是诊断的基础1)。为排除感染性和自身免疫性疾病，需进行血液检查（CRP、RF、ANCA、HLA-B27）和结核筛查2)。停用可疑药物后症状改善则强烈提示因果关系。再次给药（rechallenge）后复发可基本确诊，但再次给药会导致症状复发，原则上不进行。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗的基本方针
Section titled “治疗的基本方针”停用可疑药物（双膦酸盐制剂）是首选1, 3)。多数病例在停药后数周内改善。与骨科、内分泌科、肿瘤科的处方医生协商，如需治疗骨质疏松症，考虑双膦酸盐以外的替代药物。
替代药物的选择：
- 地诺单抗（RANKL抑制剂）：眼部炎症报告较少，换药后复发率较低
- 特立帕肽（甲状旁腺激素制剂）：骨形成促进药
- 罗莫索单抗（硬骨素抑制剂）：促进骨形成并抑制骨吸收
眼科局部治疗
Section titled “眼科局部治疗”上巩膜炎
大多数病例即使不治疗也会在数天至数周内自然缓解，但为与巩膜炎鉴别，需使用类固醇和抗菌药滴眼液：
- 氟美瞳滴眼液® 0.1% 每日4次
- 加替沙星滴眼液® 0.3% 每日4次
前葡萄膜炎
- 倍他米松滴眼液（琳德龙® 0.1%）每日4～6次
- 散瞳药：米多林® P滴眼液（预防虹膜后粘连）
局限性巩膜炎（弥漫性、结节性）
类固醇是治疗的主要手段：
- 利美达松® 滴眼液 0.1% 每日4～6次
- 眼耳科用利美达松® A 软膏 适量 睡前1次点入
- 根据症状添加以下任一药物：
- Kenacort-A® 肌注用（40 mg/1 mL）0.1 mL（= 4 mg）结膜下注射，每月最多1次（保险适用范围外）
- Decadron® 注射液（3.3 mg/1 mL）0.3 mL 结膜下注射，每1~2周数次
全身治疗（局部治疗无效·重症病例）
Section titled “全身治疗（局部治疗无效·重症病例）”局部治疗无反应时：
- 泼尼松®片 20
30 mg，分2次服用，逐渐减量治疗12周
全周性·重症巩膜炎：
- 泼尼松®片 从30~60 mg/日开始逐渐减量
- 类固醇冲击疗法：甲泼尼龙琥珀酸钠® 1000 mg，每日1次，静脉滴注3天，之后逐渐减量（医保外适应症）
- 新山地明® 胶囊 5 mg/kg/日 分2次服用（医保外用药）
轻症病例（表层巩膜炎、轻度前葡萄膜炎）：
- 口服非甾体抗炎药（如布洛芬等）
预后与再次给药
Section titled “预后与再次给药”- 弥漫性结节性巩膜炎：预后良好
- 坏死性巩膜炎：失明率约40%，易复发，可能需要数年才能完全治愈
- 有病例报告在停用可疑药物后眼炎症改善，但再次使用同一双膦酸盐后复发5)
- 即使换用其他类型的双膦酸盐，仍有复发风险，原则上不建议继续使用双膦酸盐类药物
Q
治疗后可以重新使用双膦酸盐吗？
A
双膦酸盐诱发的眼部炎症改善后，再次使用同一药物可能导致眼部炎症复发5)。即使更换为其他类型的双膦酸盐，也存在复发风险，因此对于曾出现眼部炎症的患者，原则上建议不再继续使用双膦酸盐类药物。若需继续治疗骨质疏松症，请与骨科或内分泌科协商更换为其他作用机制的药物，如地舒单抗、特立帕肽等。
6. 病理生理
Section titled “6. 病理生理”双膦酸盐诱发的眼部炎症被认为涉及多种机制。
急性期反应（acute phase reaction; APR）
Section titled “急性期反应（acute phase reaction; APR）”静脉注射双膦酸盐时，急性期反应可能出现发热、肌痛等全身症状，眼部炎症也可能在给药后早期出现5, 7)。推测其机制涉及免疫细胞活化和炎症性细胞因子，但在个别病例中，需综合药物给药的时间关系、排除其他疾病、停药后改善情况来判断1)。
血-眼屏障（BAB/BRB）的破坏
Section titled “血-眼屏障（BAB/BRB）的破坏”炎症性细胞因子（IL-6、TNF-α、IFN-γ）产生增加会破坏血-眼屏障，允许循环免疫复合物和炎症细胞浸润眼内3)。双膦酸盐本身的直接毒性（高浓度时）也可能参与对血管内皮细胞的损伤。
免疫复合物沉积
Section titled “免疫复合物沉积”免疫复合物沉积在葡萄膜和巩膜组织，通过补体激活引起局部炎症。骨、葡萄膜和巩膜共有的蛋白聚糖抗原的交叉反应也被作为假说提出。
巩膜炎的一般发病基础
Section titled “巩膜炎的一般发病基础”巩膜炎除了特发性单独发病外，也可由全身性疾病（如类风湿关节炎等自身免疫疾病）、感染、眼科手术后引起。内源性巩膜炎的发生机制被认为涉及免疫机制，双膦酸盐诱发的巩膜炎也属于这一范畴。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”转换为地舒单抗的数据
Section titled “转换为地舒单抗的数据”从双膦酸盐转换为地诺单抗（抗RANKL抗体）的病例组中，眼炎症复发报告较少。然而，大规模前瞻性比较数据有限，转换后需要持续监测。
风险量化与预防研究
Section titled “风险量化与预防研究”利用国家处方数据库的Pazianas 2013队列分析也探讨了骨质疏松治疗药物使用中的炎症性眼并发症10)。未来需要前瞻性验证日本国内的发病率、首次给药前眼科基线评估的必要性以及风险分层。
多学科协作的重要性
Section titled “多学科协作的重要性”双膦酸盐类药物在认识到副作用的同时，对于许多患者群体而言，预防骨折的益处大于风险。发生眼部炎症后，通过多学科协作（眼科、骨科、内分泌科、肿瘤科）转换为适当的替代疗法非常重要。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Lu LM, Wilkinson VMT, Niederer RL. Drug-induced uveitis: patterns, pathogenesis and clinical implications. Clin Optom (Auckl). 2025;17:141-161. doi:10.2147/OPTO.S492202
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