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葡萄膜炎

免疫检查点抑制剂相关性葡萄膜炎（Immune Checkpoint Inhibitor Uveitis）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 免疫检查点抑制剂引起的葡萄膜炎

Section titled “1. 免疫检查点抑制剂引起的葡萄膜炎”

免疫检查点抑制剂（ICI）是一类单克隆抗体，通过抑制T细胞的刹车分子——检查点分子，增强对癌细胞的免疫应答1)。虽然为癌症治疗带来了革命性变化，但也会引起免疫相关不良事件（irAE），即在肿瘤以外的部位引发非特异性炎症1)。

ICI的分类

Section titled “ICI的分类”

主要靶向分子及代表性药物如下所示1)。

靶分子代表药物
CTLA-4伊匹木单抗（Yervoy®）、曲美木单抗
PD-1纳武利尤单抗（Opdivo®）、帕博利珠单抗（Keytruda®）、西米普利单抗
PD-L1阿特珠单抗（泰圣奇®）、阿维鲁单抗、德瓦鲁单抗

CTLA-4 在淋巴结中调控 T 细胞活化，而 PD-1 抑制外周组织中的 T 细胞应答1)。抑制这些通路可促进抗肿瘤免疫，但同时也可能诱发自身免疫反应。ICI 是药物性葡萄膜炎的重要致病药物之一4,5)。

眼部 irAE 的发生频率

Section titled “眼部 irAE 的发生频率”

眼部 irAE 的发生率为 13%1)。后眼部炎症（视网膜、脉络膜）约占所有眼部 irAE 的 520%，但严重程度较高，若处理不当可能导致永久性视力损害1)。随着 ICI 保险适用范围的扩大，眼科和肿瘤内科双方的认知变得更为重要。

Q 免疫检查点抑制剂的眼部副作用发生频率如何？
A

眼部irAE总体发生频率为13%1)。不同药物类型存在差异，CTLA-4单药约1%，PD-1单药0.30.6%，两种药物联用时风险增加23倍4)。大部分为干眼症或前葡萄膜炎，但后眼部炎症（占全部眼部irAE的520%）可能成为影响视力预后的严重并发症。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”
免疫检查点抑制剂相关葡萄膜炎的VKH样所见。眼底、荧光眼底造影、OCT显示浆液性视网膜脱离。
Paez-Escamilla M, et al. Challenges in posterior uveitis-tips and tricks for the retina specialist. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10435440. License: CC BY.
眼底照片可见黄白色病变和浆液性视网膜脱离。荧光眼底造影的多发渗漏和OCT的多房性浆液性视网膜脱离，显示免疫检查点抑制剂相关葡萄膜炎的后部炎症所见。

自觉症状

Section titled “自觉症状”

葡萄膜炎主要表现为充血、视物模糊、畏光、眼痛。后眼部炎症可出现视力下降、飞蚊症、视物变形1)。眼眶肌炎可见复视、上睑下垂、眼球突出2)。干眼症主要表现为干燥感、异物感。

临床所见

Section titled “临床所见”

ICI相关眼irAE可发生于眼部的几乎所有区域。

前眼部·眼表面

干眼症（最常见）：PD-1/PD-L1抑制剂可能导致类似干燥综合征的泪液分泌减少。

前葡萄膜炎：前房炎症细胞和闪辉。占所有眼部irAE的30-40%。多数病例对类固醇滴眼液有反应7)。

角膜糜烂：可能作为白塞样综合征的一部分出现。

眼眶

眼眶肌炎（抗 CTLA-4 最常见）：易双侧出现。MRI 显示眼外肌肿大、增强2)。

眼眶脂肪炎症：可波及眶尖部、眶上裂2)。

甲状腺眼病样炎症：即使在甲状腺功能正常的情况下也会出现。

神经

眼肌型重症肌无力：伴有抗AChR抗体产生。在帕博利珠单抗治疗中有报道9)。

视神经炎：早期类固醇治疗可维持视力8)。

外展神经麻痹：停药联合高剂量类固醇治疗通常可缓解8)。

眼眶炎症的发病时间从首次给药后2天到2个月不等2)。与全身性irAE（肌炎、心肌炎、结肠炎）合并时需注意重症化。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

ICI引起的眼部irAE的根本原因是T细胞免疫检查点解除导致的自身免疫反应诱发1)。

  • CTLA-4抑制：解除控制T细胞活化的刹车，也允许对正常组织的攻击1)
  • PD-1/PD-L1抑制：直接破坏眼组织依赖PD-L1的免疫特权1)
  • CTLA-4+PD-1联合使用：眼部irAE风险增加至单药的2~3倍4)
  • 黑色素瘤患者：含黑色素的眼组织（脉络膜、RPE）与肿瘤抗原的交叉反应导致VKH样全葡萄膜炎风险较高1, 10)
  • 已有BRB破坏：糖尿病视网膜病变等血-视网膜屏障已破坏的状态下风险增加1)
  • 宿主遗传易感性：提示HLA-DR15等HLA类型可能参与7)
Q 为什么免疫检查点抑制剂会引起眼部炎症
A

ICI通过解除T细胞的免疫检查点来攻击肿瘤，但同时也会破坏眼组织中PD-L1依赖的免疫特权1)。其病理机制分为3型（参见第6节）：①抗肿瘤T细胞与含黑色素眼组织的交叉反应（VKH样反应）、②旁观者效应引起的视网膜血管炎、③自身抗体介导的炎症，是主要机制。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

ICI相关眼部irAE的诊断基于ICI使用史与眼部表现的时间关联性。诊断原则是进行基础葡萄膜炎筛查，确认可疑药物使用与症状出现的时间关系，并排除其他原因3)。

部位主要检查方法目的
前眼部裂隙灯显微镜前房炎症细胞、闪辉、角膜表现
后眼部OCT·FA视网膜外层信号消失、血管渗漏、囊样黄斑水肿1)
后眼部视网膜电图（ERG）MAR样视网膜病变的杆体·锥体功能评估
眼眶MRI眼外肌肿大、造影增强、眼眶脂肪炎症2)

发病时间参考

Section titled “发病时间参考”
  • 葡萄膜炎：首次给药后2周至6个月（中位数3至4个月）
  • 眼眶炎症：首次给药后2天至2个月
  • VKH样全葡萄膜炎：吲哚青绿荧光造影（ICGA）早期可见脉络膜高荧光（与原田病类似的表现）1, 10)

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

前葡萄膜炎需与感染性和非感染性葡萄膜炎鉴别。VKH样反应在临床上与原发性VKH相似，但黑色素瘤ICI使用史是重要线索1, 10)。眼眶肌炎需与甲状腺眼病、IgG4相关疾病、特发性眼眶炎症鉴别2)。MAR（黑色素瘤相关视网膜病变）样视网膜病变需与副肿瘤综合征鉴别1)。感染性葡萄膜炎和转移性眼内肿瘤（伪装综合征）也需排除。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

治疗需在肿瘤内科医生和眼科医生协商下，根据CTCAE分级进行个体化调整。重症病例可考虑中断ICI，但抗肿瘤效果直接关系到生命，因此是否停药或恢复用药需多学科慎重判断。

CTCAE分级管理算法5)

Section titled “CTCAE分级管理算法5)”
分级严重程度眼科管理ICI是否继续
1轻度（无症状·仅裂隙灯所见）类固醇滴眼液：Rinderon® 0.1% 每日4～6次可继续
2中度（视力下降1级·前房炎症）Tenon囊下注射：曲安奈德20 mg + 强化类固醇滴眼液谨慎继续
3重度（视力下降2级或以上、全葡萄膜炎）全身泼尼松龙1～2 mg/kg/日 逐渐减量（眼部症状改善后）暂停ICI
4失明风险类固醇冲击：甲泼尼龙琥珀酸钠1 g/日×3天+免疫抑制剂暂停且难以恢复

VKH样全葡萄膜炎的治疗

Section titled “VKH样全葡萄膜炎的治疗”
  • 高剂量类固醇：早期引入泼尼松龙（PSL）1 mg/kg/日
  • 重症病例：类固醇冲击（甲泼尼龙 1 g/日×3 天）
  • 难治病例：加用环孢素 3~5 mg/kg/日
  • ICI 重启需与肿瘤内科充分协商后决定5)

眼科局部治疗的详细信息

Section titled “眼科局部治疗的详细信息”

前部葡萄膜炎（1～2级）

  • 类固醇滴眼液：倍他米松0.1%或地塞米松0.1%频繁滴眼
  • 散瞳药：预防虹膜后粘连（阿托品1%或托吡卡胺0.5%）

中度及后眼部炎症

  • Tenon囊下注射：曲安奈德 20 mg
  • 眼内植入物（仅限适应症病例）

特殊病理状态

  • 合并重症肌无力：考虑血浆置换疗法9)
  • 眼眶炎症：大部分经全身类固醇治疗后缓解，但部分病例出现残留复视2)
Q ICI葡萄膜炎是否需要停药
A

通常不需要停用ICI。对于1~2级葡萄膜炎，多数情况下可通过类固醇滴眼液或局部注射在继续ICI治疗的同时进行管理。对于3级及以上（视力下降2行以上或全葡萄膜炎），应考虑全身类固醇治疗和暂停ICI5)。对于有失明风险的4级葡萄膜炎，有时难以重新开始ICI治疗。是否停药或重新开始，必须与肿瘤内科医生协商决定。

Q 葡萄膜炎发作后能否重新开始ICI治疗
A

炎症得到充分控制后（Grade 1 以下），可在与肿瘤内科医生协商后考虑重新用药。但 VKH 样全葡萄膜炎等严重眼部 irAE 复发风险高，是否重新用药需个体化判断。重新用药后需要眼科密切随访6)。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

眼的免疫特权与 ICI 的影响

Section titled “眼的免疫特权与 ICI 的影响”

眼是免疫特权器官，通过以下机制抑制 T 细胞介导的炎症1)。

  • 血-视网膜屏障（BRB）限制外周 T 细胞进入眼内
  • 视网膜色素上皮（RPE）细胞表达PD-L1和PD-L2，将T细胞转化为调节性T细胞（Treg）
  • Müller细胞和小胶质细胞也表达PD-L1，抑制T细胞介导的炎症
  • TGF-β维持免疫抑制性微环境

ICI直接靶向这些PD-1/PD-L1依赖的免疫特权机制，因此存在眼内T细胞活化的风险1)。

ICI诱发的后眼部炎症的三种机制

Section titled “ICI诱发的后眼部炎症的三种机制”

Haliyur等人（2025）将ICI诱导的后眼部irAE分为3型1)。

1型：T细胞交叉反应

1a型：抗肿瘤T细胞与含黑色素细胞等眼组织发生交叉反应，引发VKH样全葡萄膜炎。黑色素瘤患者中5~14%发生1)。

1b型：眼特异性组织常驻记忆T细胞因ICI扩增和激活，导致自身免疫性视网膜病变1)。

2型：旁观者血管炎

ICI使用相关的全身性炎症增强非特异性地破坏血-视网膜屏障1)。

CD4+ T细胞引起的血管周围淋巴浆细胞浸润和黏附分子表达增强导致视网膜血管炎和动静脉闭塞1)。

类型3：自身抗体介导型

PD-1也在B细胞上表达，ICI诱导B细胞系扩增和浆细胞产生组织特异性自身抗体1)。

也参与副肿瘤综合征（如MAR样视网膜病变）的加重1)。

临床表现不限于单一机制，多种机制可能重叠。VKH样全葡萄膜炎（1a型）表现为渗出性视网膜脱离和脉络膜高荧光，有时难以与原田病进行临床区分1)。

眼眶炎症的机制

Section titled “眼眶炎症的机制”

抗CTLA-4抑制剂（伊匹木单抗）最常引起眼眶炎症2)。抗PD-1/PD-L1抑制剂也有类似临床报道2)。MRI显示眼外肌肿大、增强强化以及眼眶脂肪的炎性改变，且倾向于双侧出现2)。

7. 最新研究与未来展望

Section titled “7. 最新研究与未来展望”

随着ICI适应症的迅速扩大，预计未来几十年ICI相关眼部irAE的病例数将会增加1)。

通过生物标志物进行风险预测

Section titled “通过生物标志物进行风险预测”
  • 血清IL-17和IL-23水平升高被认为是VKH样反应的预测因子7)
  • 通过HLA-DR15和HLA-A2等HLA分型预先识别高风险患者的研究正在进行中
  • 治疗前的基线眼科检查与血清生物标志物组合的风险分层是未来的课题7)

新型治疗策略

Section titled “新型治疗策略”
  • IL-6受体抗体（托珠单抗）在类固醇抵抗性irAE中的应用已有报道6)
  • ICI与抗VEGF药物联合用于眼内肿瘤治疗也备受关注
  • 通过前瞻性多中心注册研究量化irAE发生率和治疗结局是当务之急6)

目前对后眼部irAE的病理生理理解主要基于病例报告和病例系列，尚未建立诊断标准和治疗指南1)。肿瘤内科与眼科之间的协作方案亟待完善。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.
  2. Terence Ang, Viraj Chaggar, Jessica Y. Tong, Dinesh Selva. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Survey of Ophthalmology. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003.
  3. 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
  4. Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. CHECKPOINT INHIBITOR IMMUNE THERAPY: Systemic Indications and Ophthalmic Side Effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078. doi:10.1097/iae.0000000000002181. PMID:29689030.
  5. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, Brufsky J, Cappelli LC, Cortazar FB, Gerber DE, Hamad L, Hansen E, Johnson DB, Lacouture ME, Masters GA, Naidoo J, Nanni M, Perales MA, Puzanov I, Santomasso BD, Shanbhag SP, Sharma R, Skondra D, Sosman JA, Turner M, Ernstoff MS. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435. doi:10.1136/jitc-2021-002435. PMID:34172516; PMCID:PMC8237720.
  6. Fortes BH, Liou H, Dalvin LA. Ophthalmic adverse effects of immune checkpoint inhibitors: the Mayo Clinic experience. Br J Ophthalmol. 2021;105(8):1108-1113.
  7. Bitton K, Michot JM, Barreau E, Lambotte O, Haigh O, Marabelle A, Voisin AL, Mateus C, Rémond AL, Couret C, Champiat S, Labetoulle M, Rousseau A. Prevalence and Clinical Patterns of Ocular Complications Associated With Anti-PD-1/PD-L1 Anticancer Immunotherapy. Am J Ophthalmol. 2019;202:109-117. doi:10.1016/j.ajo.2019.02.012. PMID:30772350.
  8. Chen JJ, Bhatti MT. Neuro-ophthalmic complications of immune checkpoint inhibitors. Ophthalmology. 2022;129(11):1311-1321.
  9. Matas-García A, Milisenda JC, Selva-O’Callaghan A, et al. Ocular myasthenia gravis and myositis following immune checkpoint inhibitor therapy. Neurology. 2020;95(14):e1672-e1680.
  10. Schulz TU, Urner J, Seegräber M, et al. Immune checkpoint inhibitor-induced Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome: a case report and review of literature. Ocul Immunol Inflamm. 2022;30(3):731-741.

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