Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là các kháng thể đơn dòng ức chế các phân tử điểm kiểm soát vốn đóng vai trò như phanh của tế bào T, từ đó tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư1). Mặc dù đã tạo ra cuộc cách mạng trong điều trị ung thư, nhưng các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) gây viêm không đặc hiệu ở các cơ quan ngoài khối u là một vấn đề đáng quan tâm1).
Các phân tử đích chính và thuốc đại diện được trình bày dưới đây1).
| Phân tử đích | Thuốc đại diện |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 kiểm soát sự hoạt hóa tế bào T tại hạch bạch huyết, trong khi PD-1 ức chế đáp ứng tế bào T ở mô ngoại vi1). Sự ức chế này thúc đẩy miễn dịch chống khối u, nhưng đồng thời cũng có thể gây ra các phản ứng tự miễn. ICI là một trong những nguyên nhân quan trọng gây viêm màng bồ đào do thuốc4,5).
Tỷ lệ mắc irAE ở mắt là 1–3%1). Viêm phần sau mắt (võng mạc, hắc mạc) chiếm khoảng 5–20% tổng số irAE ở mắt, nhưng có mức độ nghiêm trọng cao và có thể dẫn đến suy giảm thị lực vĩnh viễn nếu không được xử trí thích hợp1). Khi chỉ định bảo hiểm của ICI ngày càng mở rộng, nhận thức chung giữa chuyên khoa mắt và ung thư nội khoa càng trở nên quan trọng.
Tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch ở mắt (irAE) xảy ra với tần suất 1–3% tổng thể1). Có sự khác biệt tùy theo loại thuốc: khoảng 1% với CTLA-4 đơn trị, 0,3–0,6% với PD-1 đơn trị, và nguy cơ tăng gấp 2–3 lần khi kết hợp cả hai loại thuốc4). Phần lớn là khô mắt hoặc viêm màng bồ đào trước, nhưng viêm phần sau mắt (5–20% tổng số irAE ở mắt) có thể là biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến tiên lượng thị lực.
Viêm màng bồ đào chủ yếu gây đỏ mắt, mờ mắt, sợ ánh sáng và đau mắt. Viêm phần sau mắt gây giảm thị lực, ruồi bay và rối loạn thị giác 1). Viêm cơ hốc mắt gây song thị, sụp mi và lồi mắt 2). Khô mắt chủ yếu gây cảm giác khô và dị vật.
Các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) ở mắt do ICI có thể xảy ra ở hầu hết các vùng của mắt.
Phần trước mắt và bề mặt nhãn cầu
Khô mắt (thường gặp nhất): Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 có thể gây giảm tiết nước mắt giống hội chứng Sjögren.
Viêm màng bồ đào trước: Tế bào viêm và flare trong tiền phòng. Chiếm 30–40% các irAE ở mắt. Hầu hết đáp ứng với thuốc nhỏ mắt steroid7).
Trợt giác mạc: Có thể xuất hiện như một phần của hội chứng giống Behçet.
Hậu đoạn mắt
Viêm màng bồ đào lan tỏa giống VKH: Bong võng mạc xuất tiết, phù gai thị. Xảy ra ở 5–14% bệnh nhân dùng ICI điều trị u hắc tố1). Cơ chế là phản ứng chéo với tế bào chứa melanin.
Viêm mạch võng mạc: Rò rỉ mạch máu, phù hoàng điểm, tắc động tĩnh mạch. Chiếm 5–10% các irAE toàn nhãn4).
Phù hoàng điểm dạng nang: Xảy ra với nivolumab và các thuốc khác. Xác nhận bằng OCT1).
Hốc mắt
Viêm cơ hốc mắt (phổ biến nhất với kháng CTLA-4): Thường xuất hiện hai bên. MRI cho thấy phì đại cơ ngoài nhãn cầu và tăng cường tín hiệu2).
Viêm mỡ hốc mắt: Có thể lan đến đỉnh hốc mắt và khe ổ mắt trên2).
Viêm giống bệnh mắt Basedow: Có thể xuất hiện ngay cả khi chức năng tuyến giáp bình thường.
Thần kinh
Nhược cơ mắt: Kèm theo sản xuất kháng thể kháng AChR. Đã được báo cáo với pembrolizumab9).
Viêm dây thần kinh thị giác: Điều trị sớm bằng steroid có thể duy trì thị lực8).
Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài: Thường cải thiện khi ngừng thuốc kết hợp steroid liều cao8).
Thời điểm khởi phát viêm hốc mắt rất đa dạng, từ 2 ngày đến 2 tháng sau liều đầu tiên2). Cần chú ý tình trạng nặng lên khi kết hợp với các irAE toàn thân (viêm cơ, viêm cơ tim, viêm đại tràng).
Nguyên nhân cơ bản của irAE mắt do ICI là sự kích hoạt phản ứng tự miễn do giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T1).
ICI giải phóng điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T để tấn công ung thư, nhưng đồng thời cũng phá vỡ đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-L1 của mô mắt1). Cơ chế bệnh sinh được phân loại thành 3 loại (xem phần 6): ① phản ứng chéo giữa tế bào T kháng u và mô mắt chứa melanin (phản ứng giống VKH), ② viêm mạch võng mạc do hiệu ứng người ngoài cuộc, và ③ viêm qua trung gian tự kháng thể, là các cơ chế chính.
Chẩn đoán irAE mắt liên quan đến ICI dựa trên mối liên quan thời gian giữa tiền sử sử dụng ICI và các dấu hiệu mắt. Nguyên tắc chẩn đoán là thực hiện sàng lọc viêm màng bồ đào cơ bản, xác nhận mối quan hệ thời gian giữa việc sử dụng thuốc nghi ngờ và sự xuất hiện triệu chứng, và loại trừ các nguyên nhân khác3).
| Vị trí | Phương pháp xét nghiệm chính | Mục đích |
|---|---|---|
| Phần trước nhãn cầu | Kính hiển vi đèn khe | Tế bào viêm tiền phòng, flare, dấu hiệu giác mạc |
| Hậu đoạn mắt | OCT·FA | Mất tín hiệu lớp ngoài võng mạc, thoát mạch, phù hoàng điểm dạng nang 1) |
| Hậu đoạn mắt | Điện võng mạc (ERG) | Đánh giá chức năng tế bào que và tế bào nón trong bệnh võng mạc dạng MAR |
| Hốc mắt | MRI | Phì đại cơ ngoài nhãn cầu, tăng cường tín hiệu, viêm mỡ hốc mắt2) |
Trong viêm màng bồ đào trước, cần phân biệt với viêm màng bồ đào nhiễm trùng và không nhiễm trùng. Phản ứng dạng VKH tương tự về mặt lâm sàng với VKH nguyên phát, nhưng tiền sử sử dụng ICI cho u hắc tố là manh mối quan trọng 1, 10). Trong viêm cơ hốc mắt, cần phân biệt với bệnh mắt do tuyến giáp, bệnh liên quan IgG4 và viêm hốc mắt vô căn 2). Bệnh võng mạc dạng MAR (melanoma-associated retinopathy) cần phân biệt với hội chứng cận u 1). Viêm màng bồ đào nhiễm trùng và u nội nhãn di căn (hội chứng giả u) cũng cần được loại trừ.
Việc điều trị được cá nhân hóa dựa trên mức độ CTCAE, dưới sự thảo luận giữa bác sĩ chuyên khoa ung thư nội khoa và bác sĩ nhãn khoa. Trong trường hợp nặng, có thể xem xét tạm dừng ICI, nhưng vì hiệu quả chống khối u liên quan trực tiếp đến tính mạng, quyết định ngừng hoặc tiếp tục cần được thực hiện cẩn thận bởi nhóm đa chuyên khoa.
| Mức độ | Mức độ nghiêm trọng | Quản lý nhãn khoa | Khả năng tiếp tục ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Nhẹ (không triệu chứng, chỉ có dấu hiệu trên đèn khe) | Nhỏ mắt steroid: Rinderon® 0,1% 4–6 lần/ngày | Có thể tiếp tục |
| 2 | Trung bình (giảm thị lực 1 mức, viêm tiền phòng) | Tiêm dưới bao Tenon: Triamcinolone 20 mg + tăng cường nhỏ mắt steroid | Tiếp tục thận trọng |
| 3 | Nặng (giảm thị lực từ 2 mức trở lên / viêm màng bồ đào lan tỏa) | PSL toàn thân 1–2 mg/kg/ngày, giảm dần (sau khi cải thiện triệu chứng mắt) | Ngừng ICI |
| 4 | Nguy cơ mù lòa | Liệu pháp xung steroid: Solu-Medrol® 1 g/ngày × 3 ngày + thuốc ức chế miễn dịch | Ngừng, khó khởi động lại |
Viêm màng bồ đào trước (Độ 1–2)
Viêm mức độ trung bình và viêm phần sau mắt
Tình trạng bệnh lý đặc biệt
Hiếm khi cần ngừng ICI. Ở độ 1-2, thường có thể kiểm soát bằng thuốc nhỏ mắt steroid hoặc tiêm tại chỗ trong khi tiếp tục ICI. Ở độ 3 trở lên (giảm thị lực từ 2 mức trở lên/viêm màng bồ đào toàn bộ), cần cân nhắc steroid toàn thân và tạm ngừng ICI5). Ở độ 4 có nguy cơ mù lòa, có thể khó tái điều trị. Quyết định ngừng/tái điều trị phải được thực hiện sau khi thảo luận với bác sĩ ung thư nội khoa.
Sau khi viêm đã được kiểm soát đầy đủ (dưới Grade 1), có thể xem xét tái khởi động sau khi tham vấn với bác sĩ chuyên khoa ung thư nội khoa. Tuy nhiên, trong các irAE mắt nghiêm trọng như viêm toàn bộ màng bồ đào giống VKH, nguy cơ tái phát cao và việc tái khởi động cần được quyết định riêng lẻ. Sau khi tái khởi động, cần theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ nhãn khoa6).
Mắt là cơ quan có đặc quyền miễn dịch, với các cơ chế sau đây ức chế viêm do tế bào T1).
ICI nhắm trực tiếp vào cơ chế đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-1/PD-L1 này, do đó tạo ra nguy cơ hoạt hóa tế bào T trong mắt1).
Haliyur và cộng sự (2025) đã phân loại irAE hậu đoạn mắt do ICI thành 3 loại1).
Loại 1: Phản ứng chéo tế bào T
Loại 1a: Tế bào T kháng u phản ứng chéo với các mô mắt như tế bào chứa melanin, gây viêm màng bồ đào lan tỏa giống VKH. Xảy ra ở 5–14% bệnh nhân u hắc tố1).
Loại 1b: Tế bào T nhớ cư trú đặc hiệu mắt được mở rộng và hoạt hóa bởi ICI, gây bệnh võng mạc tự miễn1).
Loại 2: Viêm mạch máu không đặc hiệu
Việc tăng cường viêm toàn thân do sử dụng ICI phá vỡ hàng rào máu-võng mạc một cách không đặc hiệu1).
Sự thâm nhiễm tế bào lympho huyết tương quanh mạch máu bởi tế bào T CD4+ và sự biểu hiện tăng cao của các phân tử kết dính gây ra viêm mạch võng mạc và tắc động-tĩnh mạch1).
Loại 3: Trung gian tự kháng thể
PD-1 cũng được biểu hiện trên tế bào B, và ICI kích thích sự mở rộng dòng tế bào B và sản xuất tự kháng thể đặc hiệu mô từ tế bào plasma1).
Nó cũng liên quan đến sự trầm trọng của hội chứng cận u (như bệnh võng mạc dạng MAR)1).
Các biểu hiện lâm sàng không chỉ giới hạn ở một cơ chế mà có thể chồng lấn nhiều cơ chế. Viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH (Type 1a) biểu hiện bong võng mạc xuất tiết và tăng huỳnh quang hắc mạc, đôi khi khó phân biệt lâm sàng với bệnh Harada1).
Thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) gây viêm hốc mắt thường xuyên nhất2). Các thuốc ức chế PD-1/PD-L1 cũng được báo cáo gây ra hình ảnh lâm sàng tương tự2). Trên MRI, có hiện tượng phì đại cơ ngoài nhãn cầu, tăng tín hiệu sau tiêm và thay đổi viêm mỡ hốc mắt, thường xuất hiện hai bên2).
Với sự mở rộng nhanh chóng của chỉ định ICI, số ca mắc irAE liên quan đến mắt do ICI được dự đoán sẽ gia tăng trong vài thập kỷ tới1).
Hiện tại, hiểu biết về bệnh lý của irAE ở hậu phòng chủ yếu dựa trên báo cáo ca bệnh và chuỗi ca bệnh, chưa có tiêu chuẩn chẩn đoán hay hướng dẫn điều trị nào được thiết lập1). Việc xây dựng quy trình phối hợp giữa khoa ung thư và khoa mắt là cấp thiết.
