Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI) là các kháng thể đơn dòng ức chế các phân tử điểm kiểm soát đóng vai trò như phanh của tế bào T, tăng cường đáp ứng miễn dịch chống lại tế bào ung thư 1). Mặc dù đã cách mạng hóa điều trị ung thư, chúng gây ra các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) với viêm không đặc hiệu ở các vị trí ngoài khối u 1).
Dưới đây là các phân tử đích chính và thuốc đại diện 1).
| Phân tử đích | Thuốc đại diện |
|---|---|
| CTLA-4 | Ipilimumab (Yervoy®), Tremelimumab |
| PD-1 | Nivolumab (Opdivo®), Pembrolizumab (Keytruda®), Cemiplimab |
| PD-L1 | Atezolizumab (Tecentriq®), Avelumab, Durvalumab |
CTLA-4 điều hòa sự hoạt hóa tế bào T tại hạch bạch huyết, trong khi PD-1 ức chế đáp ứng tế bào T ở mô ngoại vi1). Sự ức chế này thúc đẩy miễn dịch chống khối u, nhưng cũng có thể kích hoạt các phản ứng tự miễn. Trong hướng dẫn điều trị viêm màng bồ đào (2019), ICI được liệt kê là thuốc quan trọng gây viêm màng bồ đào do thuốc3).
Tỷ lệ mắc irAE ở mắt là 1–3%1). Viêm đoạn sau (võng mạc/hắc mạc) chiếm khoảng 5–20% tổng số irAE ở mắt, nhưng mức độ nghiêm trọng cao và có thể dẫn đến mất thị lực vĩnh viễn nếu không được xử trí thích hợp1). Khi phạm vi bảo hiểm của ICI mở rộng, nhận thức ở cả chuyên khoa mắt và ung thư học càng trở nên quan trọng.
irAE ở mắt nói chung xảy ra với tần suất 1–3%1). Có sự khác biệt tùy theo loại thuốc: khoảng 1% với CTLA-4 đơn trị, 0,3–0,6% với PD-1 đơn trị, và tăng nguy cơ gấp 2–3 lần khi kết hợp cả hai thuốc4). Phần lớn là khô mắt hoặc viêm màng bồ đào trước, nhưng viêm đoạn sau (5–20% tổng số irAE ở mắt) có thể là biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng đến tiên lượng thị lực.
Trong viêm màng bồ đào, các triệu chứng chính là đỏ mắt, nhìn mờ, sợ ánh sáng và đau mắt. Trong viêm đoạn sau, xuất hiện giảm thị lực, ruồi bay và dị hình thị1). Trong viêm cơ ổ mắt, có song thị, sụp mi và lồi mắt2). Trong khô mắt, triệu chứng chính là khô và cảm giác dị vật.
irAE ở mắt liên quan đến ICI có thể xảy ra ở hầu hết mọi vùng của mắt.
Đoạn trước và bề mặt mắt
Khô mắt (thường gặp nhất): Thuốc ức chế PD-1/PD-L1 có thể gây giảm tiết nước mắt giống hội chứng Sjögren.
Viêm màng bồ đào trước: Tế bào viêm tiền phòng và flare. Chiếm 30-40% tổng số irAE ở mắt. Hầu hết các trường hợp đáp ứng với thuốc nhỏ mắt steroid7).
Xước giác mạc: Có thể xuất hiện như một phần của hội chứng giống bệnh Behçet.
Hậu đoạn
Viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH: Bong võng mạc dịch rỉ và phù gai thị. Xảy ra ở 5-14% bệnh nhân dùng ICI cho u hắc tố1). Cơ chế là phản ứng chéo với các tế bào chứa melanin.
Viêm mạch võng mạc: Rò rỉ mạch máu, phù hoàng điểm, tắc động mạch và tĩnh mạch. Chiếm 5-10% tổng số irAE ở mắt4).
Phù hoàng điểm dạng nang: Xảy ra với nivolumab và các thuốc khác. Được xác nhận bằng OCT1).
Hốc mắt
Viêm cơ hốc mắt (thường gặp nhất với kháng CTLA-4): Có xu hướng xuất hiện hai bên. MRI cho thấy phì đại cơ ngoại nhãn và ngấm thuốc2).
Viêm mỡ hốc mắt: Có thể lan đến đỉnh hốc mắt và khe ổ mắt trên2).
Viêm giống bệnh mắt do tuyến giáp: Xuất hiện ngay cả ở bệnh nhân có chức năng tuyến giáp bình thường.
Thần kinh
Nhược cơ mắt: Kèm sản xuất kháng thể kháng AChR. Đã được báo cáo với pembrolizumab9).
Viêm thần kinh thị giác: Có thể bảo tồn thị lực bằng điều trị steroid sớm8).
Liệt dây thần kinh VI: Thường cải thiện khi ngừng thuốc và dùng steroid liều cao8).
Thời điểm khởi phát viêm hốc mắt dao động từ 2 ngày đến 2 tháng sau liều đầu tiên2). Trong các trường hợp có kèm irAE toàn thân (viêm cơ, viêm cơ tim, viêm đại tràng), cần chú ý đến mức độ nặng.
Nguyên nhân cốt lõi của irAE mắt do ICI là sự kích hoạt phản ứng tự miễn do giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T1).
ICI giải phóng các điểm kiểm soát miễn dịch của tế bào T để tấn công ung thư, nhưng đồng thời cũng phá vỡ đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-L1 của mô mắt1). Cơ chế bệnh sinh được phân loại thành 3 loại (xem phần 6): ① Phản ứng chéo giữa tế bào T kháng u và mô mắt chứa melanin (phản ứng dạng VKH), ② Viêm mạch võng mạc do hiệu ứng người ngoài cuộc, ③ Viêm qua trung gian tự kháng thể, là các cơ chế chính.
Chẩn đoán irAE mắt liên quan đến ICI dựa trên mối liên quan thời gian giữa tiền sử sử dụng ICI và các dấu hiệu mắt. Thực hiện sàng lọc cơ bản theo hướng dẫn điều trị viêm màng bồ đào (2019)3). Nguyên tắc chẩn đoán là xác nhận mối liên quan thời gian giữa việc sử dụng thuốc nghi ngờ và sự xuất hiện triệu chứng, đồng thời loại trừ các nguyên nhân khác.
| Vị trí | Xét nghiệm chính | Mục đích |
|---|---|---|
| Phần trước mắt | Kính hiển vi đèn khe | Tế bào viêm tiền phòng, flare, dấu hiệu giác mạc |
| Phần sau mắt | OCT và FA | Mất tín hiệu lớp ngoài võng mạc, thoát mạch, phù hoàng điểm dạng nang1) |
| Phần sau mắt | Điện võng mạc (ERG) | Đánh giá chức năng tế bào que và tế bào nón trong bệnh võng mạc dạng MAR |
| Hốc mắt | MRI | Phì đại cơ ngoại nhãn và ngấm thuốc, viêm mỡ hốc mắt2) |
Trong viêm màng bồ đào trước, cần phân biệt giữa viêm màng bồ đào nhiễm trùng và không nhiễm trùng. Phản ứng dạng VKH tương tự về mặt lâm sàng với VKH nguyên phát, nhưng tiền sử sử dụng ICI cho u hắc tố là manh mối quan trọng 1, 10). Trong viêm cơ hốc mắt, cần phân biệt với bệnh mắt tuyến giáp, bệnh liên quan đến IgG4 và viêm hốc mắt vô căn 2). Bệnh võng mạc dạng MAR (melanoma-associated retinopathy) cần phân biệt với hội chứng cận u 1). Viêm màng bồ đào nhiễm trùng và u nội nhãn di căn (hội chứng giả dạng) cũng cần được loại trừ.
Việc điều trị được cá thể hóa dựa trên tham vấn giữa bác sĩ ung thư và bác sĩ nhãn khoa theo mức độ CTCAE. Nguyên tắc điều trị là ngừng thuốc nghi ngờ, nhưng vì tác dụng chống u của ICI liên quan trực tiếp đến tính mạng, quyết định ngừng thuốc cần được thực hiện thận trọng bởi nhóm đa chuyên khoa.
| Mức độ | Mức độ nghiêm trọng | Quản lý nhãn khoa | Tiếp tục ICI |
|---|---|---|---|
| 1 | Nhẹ (không triệu chứng, chỉ có dấu hiệu trên đèn khe) | Thuốc nhỏ mắt steroid: Rinderon® 0,1% 4-6 lần/ngày | Có thể tiếp tục |
| 2 | Trung bình (giảm thị lực 1 mức, viêm tiền phòng) | Tiêm dưới bao Tenon: triamcinolone 20 mg + tăng cường thuốc nhỏ mắt steroid | Tiếp tục thận trọng |
| 3 | Nặng (giảm thị lực ≥2 mức, viêm màng bồ đào toàn bộ) | Prednisolon toàn thân 1-2 mg/kg/ngày, giảm dần (sau khi cải thiện triệu chứng mắt) | Ngừng ICI |
| 4 | Nguy cơ mù lòa | Liệu pháp xung steroid: Solu-Medrol 1 g/ngày × 3 ngày + thuốc ức chế miễn dịch | Ngừng, khó tiếp tục |
Viêm màng bồ đào trước (Độ 1-2)
Trường hợp trung bình và viêm đoạn sau
Tình trạng đặc biệt
Hiếm khi cần phải ngừng ICI. Ở độ 1–2, thường có thể kiểm soát bằng thuốc nhỏ mắt steroid hoặc tiêm tại chỗ trong khi tiếp tục ICI. Ở độ 3 trở lên (giảm thị lực từ 2 bước trở lên, viêm màng bồ đào toàn bộ), khuyến cáo sử dụng steroid toàn thân và tạm ngừng ICI 5). Ở độ 4 có nguy cơ mù lòa, có thể khó khăn để tái sử dụng. Quyết định ngừng hay tái sử dụng phải luôn được thực hiện với sự tham vấn của bác sĩ chuyên khoa ung thư nội khoa.
Sau khi kiểm soát đầy đủ tình trạng viêm (độ 1 hoặc thấp hơn), có thể xem xét tái sử dụng với sự tham vấn của bác sĩ chuyên khoa ung thư nội khoa. Tuy nhiên, trong các trường hợp viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH và các irAE mắt nặng khác, nguy cơ tái phát cao, và khả năng tái sử dụng được đánh giá riêng lẻ. Sau khi tái sử dụng, cần theo dõi chặt chẽ bởi bác sĩ nhãn khoa 6).
Mắt là cơ quan có đặc quyền miễn dịch, và các cơ chế sau đây ức chế viêm qua trung gian tế bào T 1).
ICI nhắm trực tiếp vào các cơ chế đặc quyền miễn dịch phụ thuộc PD-1/PD-L1, do đó tạo ra nguy cơ hoạt hóa tế bào T trong mắt 1).
Haliyur và cộng sự (2025) đã phân loại irAE đoạn sau do ICI gây ra thành 3 loại 1).
Loại 1: Phản ứng chéo tế bào T
Loại 1a: Tế bào T chống khối u phản ứng chéo với các mô mắt chứa melanin, gây viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH. Xảy ra ở 5–14% bệnh nhân u hắc tố 1).
Loại 1b: Các tế bào T nhớ cư trú tại mô đặc hiệu của mắt được mở rộng và kích hoạt bởi ICI, gây ra bệnh võng mạc tự miễn1).
Loại 2: Viêm mạch máu Bystander
Tình trạng viêm toàn thân gia tăng liên quan đến sử dụng ICI phá vỡ hàng rào máu-võng mạc một cách không đặc hiệu1).
Sự thâm nhiễm tế bào lympho tương bào quanh mạch máu bởi tế bào T CD4+ và tăng biểu hiện các phân tử kết dính gây viêm mạch võng mạc và tắc động-tĩnh mạch1).
Loại 3: Trung gian qua tự kháng thể
PD-1 cũng được biểu hiện trên tế bào B, và ICI kích thích sự mở rộng dòng tế bào B và sản xuất tự kháng thể đặc hiệu mô từ tế bào plasma1).
Cũng liên quan đến sự bùng phát các hội chứng cận u (như bệnh võng mạc giống MAR)1).
Các biểu hiện lâm sàng không giới hạn ở một cơ chế duy nhất; nhiều cơ chế có thể chồng lấn. Viêm màng bồ đào toàn bộ giống VKH (Loại 1a) biểu hiện bong võng mạc tiết dịch và tăng huỳnh quang hắc mạc, và đôi khi khó phân biệt lâm sàng với bệnh Harada1).
Thuốc ức chế CTLA-4 (ipilimumab) gây viêm hốc mắt với tần suất cao nhất2). Các biểu hiện lâm sàng tương tự cũng được báo cáo với thuốc ức chế PD-1/PD-L12). MRI cho thấy phì đại cơ ngoại nhãn, tăng cường độ tương phản và thay đổi viêm ở mỡ hốc mắt, có xu hướng xuất hiện hai bên2).
Với sự mở rộng nhanh chóng các chỉ định của ICI, số ca irAE mắt liên quan đến ICI được dự đoán sẽ gia tăng trong những thập kỷ tới1).
Hiện tại, hiểu biết về bệnh sinh của irAE đoạn sau chủ yếu dựa trên báo cáo ca bệnh và chuỗi ca bệnh, và các tiêu chuẩn chẩn đoán cũng như hướng dẫn điều trị chưa được thiết lập 1). Việc phát triển các quy trình hợp tác giữa ung thư học và nhãn khoa là cấp thiết.
