前眼部・眼表面
ドライアイ（最頻度）：PD-1/PD-L1 阻害薬ではシェーグレン症候群様の涙液分泌低下を生じることがある。
前部ぶどう膜炎：前房炎症細胞・フレア。全眼 irAE の 30〜40% を占める。ステロイド点眼に反応する症例が多い7)。
角膜びらん：ベーチェット様症候群の一環として出現することがある。
免疫チェックポイント阻害薬によるぶどう膜炎（Immune Checkpoint Inhibitor Uveitis）
1. 免疫チェックポイント阻害薬によるぶどう膜炎とは
Section titled “1. 免疫チェックポイント阻害薬によるぶどう膜炎とは”免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、T 細胞のブレーキ役であるチェックポイント分子を阻害し、がん細胞に対する免疫応答を増強するモノクローナル抗体である1)。がん治療に革命をもたらした一方、腫瘍以外の部位に非特異的な炎症を引き起こす免疫関連有害事象（irAE）が問題となる1)。
ICI の分類
Section titled “ICI の分類”主な標的分子と代表的薬剤を以下に示す1)。
| 標的分子 | 代表的薬剤 |
|---|---|
| CTLA-4 | イピリムマブ（ヤーボイ®）、トレメリムマブ |
| PD-1 | ニボルマブ（オプジーボ®）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ®）、セミプリマブ |
| PD-L1 | アテゾリズマブ（テセントリク®）、アベルマブ、デュルバルマブ |
CTLA-4 はリンパ節での T 細胞活性化を制御し、PD-1 は末梢組織における T 細胞応答を抑制する1)。これらの阻害により抗腫瘍免疫が促進されるが、同時に自己免疫反応も惹起されうる。ICI は薬剤性ぶどう膜炎の重要な原因薬剤の一つである4,5)。
眼 irAE の頻度
Section titled “眼 irAE の頻度”眼 irAE の発生率は 1〜3% である1)。後眼部炎症（網膜・脈絡膜）は全眼 irAE の約 5〜20% を占めるが、重篤度が高く、適切に対処しなければ永続的な視力障害に至る可能性がある1)。ICI の保険適用が拡大するに伴い、眼科・腫瘍内科双方での認識が一層重要となっている。
Q
免疫チェックポイント阻害薬の眼副作用はどのくらいの頻度で起こるか
A
眼 irAE は全体で 1〜3% の頻度で生じます1)。薬剤の種類によって差があり、CTLA-4 単剤で約 1%、PD-1 単剤で 0.3〜0.6%、両薬剤の併用では 2〜3 倍のリスク増加が報告されています4)。大部分はドライアイや前部ぶどう膜炎ですが、後眼部炎症（全眼 irAE の 5〜20%）は視力予後に影響する重篤な合併症となりうる。
2. 主な症状と臨床所見
Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
Paez-Escamilla M, et al. Challenges in posterior uveitis-tips and tricks for the retina specialist. J Ophthalmic Inflamm Infect. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10435440. License: CC BY.
眼底写真では黄白色病変と漿液性網膜剥離がみられる。蛍光眼底造影の多発漏出とOCTの多房性漿液性網膜剥離は、免疫チェックポイント阻害薬関連ぶどう膜炎の後部炎症所見を示す。
ぶどう膜炎では充血・霧視・羞明・眼痛が主体である。後眼部炎症では視力低下・飛蚊症・変視症が出現する1)。眼窩筋炎では複視・眼瞼下垂・眼球突出がみられる2)。ドライアイでは乾燥感・異物感が主体である。
ICI 関連眼 irAE は眼のほぼ全領域に生じうる。
後眼部
眼窩
眼窩筋炎（抗 CTLA-4 で最多）：両側性に出現しやすい。MRI で眼外筋腫大・造影増強を認める2)。
眼窩脂肪炎症：眼窩先端部・上眼窩裂まで波及することがある2)。
甲状腺眼症様炎症：甲状腺機能正常例でも出現する。
神経
眼窩炎症の発症時期は初回投与後 2 日〜2 ヶ月と幅広い2)。全身 irAE（筋炎・心筋炎・大腸炎）との合併例では重症化に注意する。
3. 原因とリスク要因
Section titled “3. 原因とリスク要因”ICI による眼 irAE の根本原因は、T 細胞の免疫チェックポイント解除に伴う自己免疫反応の惹起である1)。
- CTLA-4 阻害：T 細胞の活性化を制御するブレーキを解除し、正常組織への攻撃も許容する1)
- PD-1/PD-L1 阻害：眼組織の PD-L1 依存的免疫特権を直接破綻させる1)
- CTLA-4＋PD-1 併用：眼 irAE リスクが単剤の 2〜3 倍に増加する4)
- メラノーマ患者：メラニン含有眼組織（脈絡膜・RPE）と腫瘍抗原の交差反応により VKH 様汎ぶどう膜炎リスクが高い1, 10)
- 既存の BRB 破綻：糖尿病網膜症など血液網膜関門が既存破綻した状態でリスク増大1)
- 宿主遺伝的素因：HLA-DR15 など HLA 型の関与が示唆される7)
Q
なぜ免疫チェックポイント阻害薬で眼に炎症が起こるのか
4. 診断と検査方法
Section titled “4. 診断と検査方法”ICI 関連眼 irAE の診断は、ICI 使用歴と眼所見の時間的関連性に基づく。基本的なぶどう膜炎スクリーニングを実施し、被疑薬使用と症状出現の時間的関係を確認し、他の原因を除外することが診断の原則である3)。
| 部位 | 主な検査法 | 目的 |
|---|---|---|
| 前眼部 | 細隙灯顕微鏡 | 前房炎症細胞・フレア、角膜所見 |
| 後眼部 | OCT・FA | 網膜外層信号消失、血管漏出、嚢胞様黄斑浮腫1) |
| 後眼部 | 網膜電図（ERG） | MAR 様網膜症の杆体・錐体機能評価 |
| 眼窩 | MRI | 眼外筋腫大・造影増強、眼窩脂肪炎症2) |
発症時期の目安
Section titled “発症時期の目安”- ぶどう膜炎：初回投与後 2 週間〜6 ヶ月（中央値 3〜4 ヶ月）
- 眼窩炎症：初回投与後 2 日〜2 ヶ月
- VKH 様汎ぶどう膜炎：インドシアニングリーン蛍光造影（ICGA）で初期から脈絡膜過蛍光（原田病と類似の所見）1, 10)
前部ぶどう膜炎では感染性・非感染性ぶどう膜炎との鑑別が必要である。VKH 様反応は原発性 VKH と臨床的に類似するが、メラノーマに対する ICI 使用歴が重要な手がかりとなる1, 10)。眼窩筋炎では甲状腺眼症・IgG4 関連疾患・特発性眼窩炎症との鑑別を要する2)。MAR（melanoma-associated retinopathy）様網膜症は傍腫瘍症候群との鑑別が必要である1)。感染性ぶどう膜炎・転移性眼内腫瘍（仮装症候群）も除外対象に含める。
5. 標準的な治療法
Section titled “5. 標準的な治療法”治療は腫瘍内科医と眼科医の協議のもと、CTCAE Grade に応じて個別化する。重症例では ICI の中断も検討するが、抗腫瘍効果は生命に直結するため、中止・再開の判断は多職種で慎重に行う。
CTCAE Grade 別管理アルゴリズム5)
Section titled “CTCAE Grade 別管理アルゴリズム5)”| Grade | 重症度 | 眼科的管理 | ICI 継続可否 |
|---|---|---|---|
| 1 | 軽度（無症候・細隙灯所見のみ） | ステロイド点眼：リンデロン® 0.1% 1 日 4〜6 回 | 継続可 |
| 2 | 中等度（視力低下 1 段階・前房炎症） | テノン嚢下注射：トリアムシノロン 20 mg＋ステロイド点眼強化 | 慎重継続 |
| 3 | 重度（視力低下 2 段階以上・汎ぶどう膜炎） | 全身 PSL 1〜2 mg/kg/日 漸減（眼症状改善後） | ICI 中断 |
| 4 | 失明リスク | ステロイドパルス：ソル・メドロール® 1 g/日×3 日＋免疫抑制薬 | 中断・再開困難 |
VKH 様汎ぶどう膜炎の治療
Section titled “VKH 様汎ぶどう膜炎の治療”- 高用量ステロイド：プレドニゾロン（PSL）1 mg/kg/日 早期導入
- 重症例：ステロイドパルス（メチルプレドニゾロン 1 g/日×3 日）
- 難治例：シクロスポリン 3〜5 mg/kg/日 追加
- ICI 再開は腫瘍内科との十分な協議のもとで判断する5)
眼科局所治療の詳細
Section titled “眼科局所治療の詳細”前部ぶどう膜炎（Grade 1〜2）
- ステロイド点眼：ベタメタゾン 0.1% またはデキサメタゾン 0.1% 頻回点眼
- 散瞳薬：虹彩後癒着予防（アトロピン 1% またはトロピカミド 0.5%）
中等症・後眼部炎症
- テノン嚢下注射：トリアムシノロンアセトニド 20 mg
- 眼内インプラント（適応症例に限定）
特殊な病態
- 重症筋無力症合併：血漿交換療法を考慮9)
- 眼窩炎症：全身ステロイドで大部分が軽快するが、残存複視を呈する症例がある2)
Q
ICI ぶどう膜炎で薬を中止しなければならないか
Q
ぶどう膜炎発症後に ICI 再開はできるか
A
炎症が十分に制御された後（Grade 1 以下）、腫瘍内科医との協議のもとで再開を検討する場合がある。ただし VKH 様汎ぶどう膜炎などの重篤な眼 irAE では再燃リスクが高く、再開の是非は個別に判断する。再開後は眼科による密なフォローアップが必要である6)。
6. 病態生理学・詳細な発症機序
Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”眼の免疫特権と ICI の影響
Section titled “眼の免疫特権と ICI の影響”眼は免疫特権臓器であり、以下の機構が T 細胞による炎症を抑制している1)。
- 血液網膜関門（BRB）が末梢 T 細胞の眼内侵入を制限する
- 網膜色素上皮（RPE）細胞が PD-L1・PD-L2 を発現し、T 細胞を制御性 T 細胞（Treg）へ変換する
- ミューラー細胞・ミクログリアも PD-L1 を発現し、T 細胞介在性炎症を抑制する
- TGF-β による免疫抑制的微小環境が維持される
ICI はこれらの PD-1/PD-L1 依存的な免疫特権機構を直接標的とするため、眼内 T 細胞活性化のリスクが生じる1)。
ICI 誘発性後眼部炎症の 3 つのメカニズム
Section titled “ICI 誘発性後眼部炎症の 3 つのメカニズム”Haliyur ら（2025）は ICI 誘発性後眼部 irAE を 3 型に分類した1)。
Type 1: T 細胞交差反応
Type 2: バイスタンダー血管炎
Type 3: 自己抗体介在性
PD-1 は B 細胞にも発現しており、ICI が B 細胞系列の拡大と形質細胞からの組織特異的自己抗体産生を誘導する1)。
傍腫瘍症候群（MAR 様網膜症など）の増悪にも関与する1)。
臨床所見は 1 つの機序に限定されず、複数の機序が重複することもある。VKH 様汎ぶどう膜炎（Type 1a）は滲出性網膜剥離と脈絡膜過蛍光を呈し、原田病との臨床的区別が困難な場合がある1)。
眼窩炎症の機序
Section titled “眼窩炎症の機序”抗 CTLA-4 阻害薬（イピリムマブ）が最も高頻度に眼窩炎症を引き起こす2)。抗 PD-1/PD-L1 阻害薬でも同様の臨床像が報告されている2)。MRI では眼外筋の腫大・造影増強と眼窩脂肪の炎症性変化を認め、両側性に出現する傾向がある2)。
7. 最新の研究と今後の展望
Section titled “7. 最新の研究と今後の展望”ICI 適応の急速な拡大により、今後数十年で ICI 関連眼 irAE の症例数は増加すると予測される1)。
バイオマーカーによるリスク予測
Section titled “バイオマーカーによるリスク予測”- 血清 IL-17・IL-23 の高値が VKH 様反応の予測因子として検討されている7)
- HLA-DR15・HLA-A2 などの HLA タイピングによる高リスク患者の事前同定が研究されている
- 治療前のベースライン眼科検査と血清バイオマーカーの組み合わせによるリスク層別化が今後の課題である7)
新規治療戦略
Section titled “新規治療戦略”- IL-6 受容体抗体（トシリズマブ）のステロイド抵抗性 irAE への適用が報告されている6)
- ICI と抗 VEGF 薬の組み合わせによる眼内腫瘍療法への展開も注目されている
- 前向き多施設レジストリによる irAE 発生率・治療転帰の定量化が急務である6)
現時点では後眼部 irAE の病態理解は主に症例報告・症例集積に基づいており、診断基準や治療ガイドラインは確立されていない1)。腫瘍内科・眼科間の連携プロトコールの整備が急務である。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Haliyur R, Elner SG, Sassalos T, Kodati S, Johnson MW. Pathogenic Mechanisms of Immune Checkpoint Inhibitor (ICI)-Associated Retinal and Choroidal Adverse Reactions. American journal of ophthalmology. 2025;272:8-18. doi:10.1016/j.ajo.2024.12.028. PMID:39755350.
- Terence Ang, Viraj Chaggar, Jessica Y. Tong, Dinesh Selva. Medication-associated orbital inflammation: A systematic review. Survey of Ophthalmology. 2024;69(4):622-631. doi:10.1016/j.survophthal.2024.03.003.
- 日本眼炎症学会ぶどう膜炎診療ガイドライン作成委員会. ぶどう膜炎診療ガイドライン. 日眼会誌. 2019;123(6):635-696.
- Dalvin LA, Shields CL, Orloff M, Sato T, Shields JA. CHECKPOINT INHIBITOR IMMUNE THERAPY: Systemic Indications and Ophthalmic Side Effects. Retina. 2018;38(6):1063-1078. doi:10.1097/iae.0000000000002181. PMID:29689030.
- Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, Brufsky J, Cappelli LC, Cortazar FB, Gerber DE, Hamad L, Hansen E, Johnson DB, Lacouture ME, Masters GA, Naidoo J, Nanni M, Perales MA, Puzanov I, Santomasso BD, Shanbhag SP, Sharma R, Skondra D, Sosman JA, Turner M, Ernstoff MS. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021;9(6):e002435. doi:10.1136/jitc-2021-002435. PMID:34172516; PMCID:PMC8237720.
- Fortes BH, Liou H, Dalvin LA. Ophthalmic adverse effects of immune checkpoint inhibitors: the Mayo Clinic experience. Br J Ophthalmol. 2021;105(8):1108-1113.
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