眼筋型重症筋無力症

ひとめでわかるポイント

神経筋接合部のAChRに対する自己抗体による自己免疫疾患で、眼症状（眼瞼下垂・複視）に限局する型を眼筋型（OMG）と呼ぶ。
MG患者の50%以上が眼瞼下垂・複視で初発し、発症2年以内に50〜80%が全身型へ移行する可能性がある。
日内変動（朝は軽く夕方悪化）・日差変動・易疲労性が特徴的で、アイスパックテスト（感度80〜94%）が簡便な診断ツールである。
抗AChR抗体は眼筋型では陽性率50%以下であり、抗体陰性例が多い。
第一選択はピリドスチグミン（メスチノン®）1日2錠分2から開始し、効果不十分でステロイド→タクロリムスと段階的に治療を追加する。
治療群の全身型移行率は10%以下であり、早期・適切な治療がきわめて重要である。

1. 眼筋型重症筋無力症とは

重症筋無力症（myasthenia gravis; MG）は、神経筋接合部の後シナプス膜に存在するアセチルコリン受容体（AChR）に対する自己抗体が補体介在性にAChRを破壊する自己免疫疾患である。抗AChR抗体が陰性の場合は、抗MuSK抗体（muscle-specific receptor tyrosine kinase）が関与することがある。

眼症状のみで経過する**眼筋型（ocular myasthenia gravis; OMG）と、四肢・球症状を伴う全身型（generalized MG; GMG）**に分類される。眼筋型では常に全身型への移行を警戒する必要がある。

OMGはMGのサブタイプで、筋力低下が外眼筋・上眼瞼挙筋・眼輪筋に限局する¹⁾。あらゆるcomitantまたはincomitantな斜視、動眼神経麻痺、注視麻痺、核間性眼筋麻痺を模倣しうるため「偉大な偽装者（great masquerader）」と呼ばれる¹⁾。

5歳以下で発症した場合、全身型でありながら当初は外眼筋症状のみが顕性化する「潜在性全身型」が多いとされ、眼瞼下垂・眼球運動障害・眼位異常などが初発症状となる。

Q 眼筋型と全身型はどう違うのか？

眼筋型は外眼筋・眼瞼に症状が限局し、嚥下・呼吸筋などは障害されない。全身型は四肢・球症状（嚥下障害・構音障害・呼吸困難）を伴う。眼筋型の50〜80%が発症2年以内に全身型へ移行するため、定期的な全身評価が必要である。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

眼瞼下垂：MG患者の最も多い初発症状。片眼で発症し、のちに両眼性となることが多い¹⁾。
複視：偽滑車神経麻痺（上下斜視）や偽MLF症候群（内転障害）として発症する。軽い眼瞼下垂を伴っていることが診断のヒントとなる。
日内変動：起床時に最もよく、時間経過で悪化する。
日差変動：日によって症状が変動する。
易疲労性：運動の反復で悪化し、休息で回復する特徴的なパターンを示す。
小児の特徴：代償頭位で発見されることが多い。

臨床所見

眼瞼所見

眼瞼下垂：片側性から両側性へ進行することが多い。

コーガン眼瞼ひきつれ徴候：下方視後に正面視に戻すと上眼瞼が一瞬過剰上昇してからドリフトダウンする。感度75%、特異度99%²⁾。

Peek sign：眼瞼閉鎖時に眼輪筋麻痺により強膜が露出する¹⁾。

ヘリング法則による対側眼瞼後退：下垂側を手で挙上すると対側の眼瞼下垂が顕在化する¹⁾。

外眼筋所見

複視：最も障害されやすい外眼筋は内直筋、次いで上直筋¹⁾。

偽動眼神経麻痺：上下斜視として発症。瞳孔は通常正常（第III脳神経麻痺との鑑別点）¹⁾。

偽MLF症候群：内転障害として発症。

サッカード異常：低速度の大サッカードと高速度の小サッカードが混在する（CNS適応）¹⁾。

甲状腺眼症の合併：MG患者の約15%に甲状腺眼症の合併が認められる。MRIで外眼筋の肥大があれば甲状腺眼症を示唆する。MGでは外眼筋肥大は決してみられない（重要な鑑別点）。

Q 眼瞼下垂が片眼だけの場合、重症筋無力症の可能性はあるのか？

ある。MGの眼瞼下垂は片眼で発症し、のちに両眼性となることが多い。日内変動（夕方に悪化）があれば強く疑う。コーガン眼瞼ひきつれ徴候（特異度99%）やアイスパックテストが診断の助けとなる。

3. 原因とリスク要因

MGは神経筋接合部のシナプス後膜に対する自己抗体が神経筋伝達を障害する自己免疫疾患である。

疫学：

有病率：人口10万人あたり5人
年間発症率：100万人あたり9〜10例、有病率：100万人あたり150〜250例²⁾
発症年齢ピーク：10歳以下の小児と30〜50歳代の二峰性
全身型では女性に多いが、純粋OMGでは40歳以上で男性に多い傾向がある¹⁾
発症年齢：女性平均28歳、男性平均42歳¹⁾

抗体別の陽性率：

抗AChR抗体：全身型で80〜99%、眼筋型で40〜77%¹⁾
抗MuSK抗体：抗AChR陰性例で陽性を示すことが多く、全身型の5〜10%で陽性

胸腺異常：約50〜70%に胸腺腫ないし胸腺過形成がみられる。胸腺腫は10〜15%に合併する¹⁾。

外眼筋が選択的に障害される理由¹⁾：

twitch fiberは高頻度シナプス発火を行うため疲労しやすい
tonic fiberはAChR数が少なく、受容体喪失に脆弱
外眼筋は固有の筋アロタイプを持ち、免疫応答関連遺伝子の発現が異なる

4. 診断と検査方法

2014年に日本神経学会より診療ガイドラインの診断基準が示されている。

臨床的評価

各診断検査の感度・特異度を以下に示す。

検査法	感度	特異度	備考
コーガン徴候	75%	99%	特異度が最も高い
アイスパックテスト（眼瞼下垂）	80〜94%	97%	簡便・副作用なし
アイスパックテスト（複視）	74〜77%	92〜99%	眼位偏差50%以上改善で陽性
強制閉瞼テスト	94%	91%	—
エドロホニウム試験（OMG）	86%	高い	アトロピン常備必要
RNS（反復神経刺激）	33%（OMG）	高い	全身型では約80%
SFEMG（単一筋線維筋電図）	85〜100%	高い	NMJ疾患で最も感度が高い
抗AChR抗体	40〜77%（OMG）	高い	ゴールドスタンダード

テンシロンテスト（エドロホニウム試験）：抗ChE薬エドロホニウム塩化物（アンチレクス®）10mgを2.5mgずつ静注する。成人10mg以下IV、小児0.10mg/kg。30〜60秒で効果発現、5〜10分で消失¹⁾。副作用にムスカリン様作用（流涙・唾液分泌・腹痛）、重篤なものに徐脈・気管支痙攣。アトロピン常備が必要¹⁾。偽陽性・偽陰性があるため、劇的改善のみを陽性と判断する。
アイスパックテスト：保冷剤を閉眼した上眼瞼に2分間直接当て、2mm以上眼瞼下垂が改善すれば陽性。冷却によりAChE活性が低下しACh利用可能量が増加する機序¹⁾。2分を超えると筋線維温度が22℃以下に低下し偽陰性の原因となる¹⁾。副作用がなく簡便に施行できる。
上方注視負荷試験：1分間上方注視させ、眼瞼下垂や複視の増悪をみる。
睡眠試験：30分間閉眼安静後の症状改善を確認する。
ネオスチグミン試験：筋注1.5mg、ピーク30分。エドロホニウムより持続時間が長く、詳細な眼球運動検査に適する¹⁾。

抗体検査・神経生理学的検査

抗AChR抗体：全身型では85%が陽性、眼筋型では陽性率50%以下で抗体陰性例が多い。
抗MuSK抗体：抗AChR陰性例で陽性を示すことが多く、全身型の5〜10%で陽性。眼筋型での陽性率は不明。
Live CBA（生細胞ベースアッセイ）：RIPA陰性患者の最大65%で抗AChR抗体検出が可能¹²⁾。
RNS（反復神経刺激試験）：2〜3Hzで刺激し、第4〜5波で10%以上のCMAP減衰が陽性。純粋OMGでは感度33%のみ¹⁾。
SFEMG（単一筋線維筋電図）：NMJ疾患で最も感度が高い検査。前頭筋・眼輪筋使用時のOMGでの感度85〜100%¹⁾⁸⁾。
胸部CT：胸腺腫（または胸腺拡大）の有無を確認する。胸腺過形成70%、胸腺腫10〜15%¹⁾。

小児での診断

エドロホニウム（テンシロン）試験、筋無力症状の易疲労性（waning現象）、誘発筋電図などが用いられる。症状の変動性を補足する診断法として、睡眠試験・上方注視負荷試験が有用である。

鑑別診断

先天性眼瞼下垂（日内変動なし）
動眼神経麻痺（瞳孔異常あり、日内変動なし）
ホルネル症候群（軽度下垂＋縮瞳＋無汗）
甲状腺眼症（MRIで外眼筋肥大あり）
ランバート・イートン筋無力症候群（下肢近位筋優位の筋力低下）
先天性筋無力症候群（抗体陰性、遺伝性、免疫抑制療法の適応外）
慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）
新生児一過性筋無力症（母親がMGの場合）

Q アイスパックテストはどのように行うのか？

保冷剤を閉眼した上眼瞼に2分間直接当て、2mm以上眼瞼下垂が改善すれば陽性である。副作用がなく簡便で感度80〜94%、特異度97%を示す。エドロホニウム試験が施行困難な場合の代替として有用である。2分を超えると偽陰性の原因となるため、時間管理が重要である。

5. 標準的な治療法

治療アルゴリズム

Step 1: 胸腺腫の精査

CTで胸腺腫（または胸腺拡大）を確認し、合併があれば拡大胸腺摘除を優先する。全身型は神経内科、眼筋型は眼科で治療を行う。

Step 2: 第一選択 — 抗ChE薬（ピリドスチグミン）

ピリドスチグミン臭化物（メスチノン®）は1日2錠分2（朝・昼、4時間以上あけて内服）から開始し、最大4錠/日まで増量可能である。副作用は下痢・腹痛（ムスカリン様作用）で、内服不能な場合はステロイドへ変更する。対症療法であり根治療法ではない。半年以上かけてオフに持ち込めれば最も軽症で良好な経過となる。

OMGにおけるピリドスチグミンの有効率は約50%にとどまり、眼瞼下垂の方が複視より反応が良好である¹⁾。ピリドスチグミンのみでステロイドを使用しなかった群では、36%が2年以内にGMGを発症した⁴⁾。

小児：臭化ピリドスチグミン（メスチノン）点眼、マイテラーゼ内服が用いられる。

Step 3: ステロイド併用

メスチノン® 内服が困難または単独で効果不十分な場合に追加する。ステロイドの用い方には以下の3法がある：

ステロイドパルス療法
ステロイド大量隔日1回投与法
ステロイド少量内服漸増法（プレドニゾロン20mg/日から開始し数週かけて1mg/kg/日へ漸増、6〜12週維持後に緩徐漸減¹⁾）

ステロイド内服中は骨密度測定＋骨粗鬆症予防薬（アレンドロン酸ナトリウム水和物ボナロン® 35mg、週1回朝起床後内服）の併用が必要である。

ステロイドはOMGで66〜85%に良好な反応を示す⁵⁾。全身型移行率をステロイドなし36〜83%からステロイドあり7〜17%へ低減させる⁵⁾⁶⁾。

小児のステロイド療法：初期増悪・副作用回避のため、少量長期維持投与法が選択されることが多い。ステロイドパルス療法も小児に適応がある。

Step 4: 免疫抑制薬 — タクロリムス（プログラフ®）

ステロイド効果不十分・離脱困難・副作用が強い場合に追加する。1日1回夕食後2mgから開始し、タクロリムス血中濃度・耐糖能・腎機能を定期的に測定する。血中濃度5ng/mL以下かつ腎機能正常であれば3mg/日へ増量し、1〜3か月ごとにステロイドをプレドニゾン換算5mgペースで漸減・終了する。タクロリムスは重症筋無力症に唯一保険適用のある免疫抑制薬である。

その他の免疫抑制薬：

アザチオプリン：ステロイド併用でsteroid-sparing効果あり。単独での臨床反応は6か月以上遅延する⁷⁾。胸腺腫症例で効果あり。
シクロスポリンA：5mg/kg/日を2〜3分割投与。第三選択。
ミコフェノール酸モフェチル（MMF）：1000〜1500mg 1日2回。臨床反応は投与2か月後に現れる。

急性増悪・クリーゼの管理

血漿交換：5回を5〜10日で実施。クリーゼや急性増悪の短期管理に使用する。
IVIg（免疫グロブリン大量静注）：IgG異化促進・抗体産生抑制・補体阻害。術前管理・クリーゼに使用する。

胸腺摘出

胸腺腫合併時は拡大胸腺摘除を優先する。臨床改善70〜80%、完全寛解約35%が報告されている¹⁾¹³⁾。術後も抗体が陰性になることはないが、抗体値半減で症状改善につながる。

小児ではステロイド抵抗例や10歳以上の全身型で胸腺肥大がある場合に検討する。

手術（眼瞼下垂・斜視）

内科治療で症状が固定したと判断された場合に検討する。安定6か月以上を目安に斜視手術・眼瞼手術を検討する¹⁾。眼瞼下垂の手術法は先天性眼瞼下垂に準拠する。麻痺性斜視に対しては拮抗筋の後転を第一選択とする。

対症療法としてプリズム眼鏡・遮蔽による複視管理、クラッチ眼鏡による重度眼瞼下垂管理も有効である¹⁾。

予後：治療群における眼筋型からの全身型移行率は10%以下であり、眼筋型できちんと治療しておくことがきわめて重要である。

Q メスチノンはいつ中止できるのか？

メスチノンは対症療法であり根治療法ではない。半年以上かけて症状がコントロールされオフにできれば最も良好な経過である。自己判断で中止せず、主治医と相談のうえ漸減する。ステロイドやタクロリムスと組み合わせて症状の安定化をはかることが多い。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

正常な神経筋伝達では、神経インパルスがシナプス前末端へのCa²⁺流入を引き起こし、シナプス小胞からアセチルコリン（ACh）が開口分泌で放出される。AChはシナプス後膜のAChRに結合して脱分極・筋収縮を引き起こす。

抗AChR抗体（IgG1）による3つの機序¹⁾：

受容体遮断：ACh結合部位への競合的阻害
補体介在性膜傷害：シナプス後膜の補体カスケード活性化による破壊
受容体の抗原変調：cross-linkingによる細胞内取り込みと分解促進

抗MuSK抗体（IgG4）の機序¹²⁾：補体を活性化しない。MuSKのAChRクラスター形成シグナルを阻害することで神経筋伝達を障害する。

抗LRP4抗体の機序¹²⁾： LRP4はアグリンの受容体として機能する。抗LRP4抗体はAChRクラスター形成やアグリンとの相互作用を阻害し、神経筋伝達を障害する。

外眼筋が選択的に障害される理由¹⁾：

twitch fiberは高頻度発火により疲労しやすい
tonic fiberはAChR数が少なく受容体喪失に脆弱
固有の筋アロタイプ（免疫応答関連遺伝子の差異的発現）

約50〜70%に胸腺腫ないし胸腺過形成がみられ、胸腺の免疫調節異常がMG発症に深く関与すると考えられている。全身型への移行前には抗AChR抗体値の上昇がみられることが知られており、経時的な抗体検査が重要である。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

補体阻害薬

エクリズマブは抗C5モノクローナル抗体（補体阻害薬）で、抗AChR抗体陽性GMGに承認されている¹⁰⁾。ラブリズマブは長時間作用型抗C5抗体で、CHAMPION MG試験でGMGに有効性・安全性が確認されている¹¹⁾。いずれもOMGでの臨床試験は現時点では未実施である。

FcRn阻害薬（エフガルチギモド）

エフガルチギモドはヒトIgG1 Fc断片（FcRn阻害薬）で、ADAPT試験でGMGに有効性が示されている⁹⁾。IgGのリサイクルを阻害することで病原性自己抗体を低下させる。抗体状態を問わず使用可能な点が特徴である。

リツキシマブ

抗CD20モノクローナル抗体で、難治性MG（特に抗MuSK抗体陽性例）で有望視されている。抗体陰性MGのレビューでも改善例が報告されている¹²⁾。

OMG→GMG移行のリスク予測因子

抗AChR抗体陽性（67%が移行）、胸腺腫合併（10〜15%）、SFEMG陽性（77%が移行）がリスク予測因子として報告されている²⁾。人口ベース研究では55%が移行し、1年で50%、2年で72%、5年で94%が移行したとの報告がある³⁾。

Live CBAによる診断精度の向上

Live CBA（生細胞ベースアッセイ）はRIPA陰性患者の最大65%で抗AChR抗体を検出できる可能性があり¹²⁾、将来的な診断精度向上が期待される。現時点では専門施設のみで実施可能という制約がある。

8. 参考文献

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