Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen den Acetylcholinrezeptor (AChR) an der postsynaptischen Membran der neuromuskulären Endplatte die AChR komplementvermittelt zerstören. Bei negativen Anti-AChR-Antikörpern können Anti-MuSK-Antikörper (muskelspezifische Rezeptor-Tyrosinkinase) beteiligt sein.
Man unterscheidet die okuläre Myasthenie (OMG), die nur Augensymptome aufweist, und die generalisierte MG (GMG) mit Beteiligung der Extremitäten und bulbären Symptomen. Bei der okulären Myasthenie muss stets auf einen Übergang in die generalisierte Form geachtet werden.
OMG ist ein Subtyp der MG, bei dem die Muskelschwäche auf die äußeren Augenmuskeln, den Levator palpebrae superioris und den Musculus orbicularis oculi beschränkt ist 1). Sie kann jedes konkomitante oder inkomitante Schielen, Okulomotoriusparese, Blicklähmung oder internukleäre Ophthalmoplegie imitieren und wird daher als „großer Nachahmer“ (great masquerader) bezeichnet 1).
Bei Beginn vor dem 5. Lebensjahr handelt es sich oft um eine „latente generalisierte MG“, bei der zunächst nur die Symptome der äußeren Augenmuskeln manifest werden. Ptosis, Augenbewegungsstörungen und Augenstellungsanomalien sind die Erstsymptome.
Die okuläre Myasthenie ist auf die äußeren Augenmuskeln und die Augenlider beschränkt, ohne Beeinträchtigung des Schluckens oder der Atemmuskulatur. Die generalisierte Myasthenie betrifft die Gliedmaßen und bulbäre Symptome (Schluckstörungen, Sprechstörungen, Atembeschwerden). Da 50–80 % der okulären Fälle innerhalb von zwei Jahren nach Beginn in die generalisierte Form übergehen, ist eine regelmäßige systemische Beurteilung erforderlich.
Lidbefunde
Ptosis: Oft einseitig beginnend, später beidseitig.
Cogan-Lidzucken-Zeichen: Nach Blick nach unten und Rückkehr zum Geradeausblick hebt sich das Oberlid kurz übermäßig an und sinkt dann ab. Sensitivität 75 %, Spezifität 99 %2).
Peek-Zeichen: Beim Lidschluss wird die Sklera aufgrund einer Lähmung des Musculus orbicularis sichtbar1).
Kontralaterale Lidretraktion nach dem Hering-Gesetz: Wenn das ptotische Lid manuell angehoben wird, wird die Ptosis des anderen Auges sichtbar1).
Befunde der äußeren Augenmuskeln
Doppelbilder (Diplopie): Der am häufigsten betroffene äußere Augenmuskel ist der Musculus rectus medialis, gefolgt vom Musculus rectus superior1).
Pseudo-Okulomotoriusparese: Präsentiert sich als Vertikalschielen. Die Pupille ist normalerweise normal (Unterscheidungsmerkmal zur Okulomotoriusparese)1).
Pseudo-MLF-Syndrom: Präsentiert sich als Adduktionsstörung.
Sakkadenstörungen: Mischung aus langsamen großen Sakkaden und schnellen kleinen Sakkaden (ZNS-Anpassung)1).
Assoziation mit endokriner Orbitopathie: Etwa 15 % der MG-Patienten haben eine begleitende endokrine Orbitopathie. Eine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln im MRT spricht für eine endokrine Orbitopathie. Bei MG wird niemals eine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln beobachtet (wichtiges Unterscheidungsmerkmal).
Ja. Die Ptosis bei MG beginnt oft einseitig und wird später beidseitig. Bei tageszeitlicher Schwankung (Verschlechterung am Abend) ist der Verdacht stark. Das Cogan-Lidzucken-Zeichen (Spezifität 99 %) und der Eistest helfen bei der Diagnose.
MG ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen die postsynaptische Membran der neuromuskulären Endplatte die neuromuskuläre Übertragung stören.
Epidemiologie:
Positivitätsrate nach Antikörpern:
Thymusanomalien: Bei etwa 50–70 % findet sich ein Thymom oder eine Thymushyperplasie. Ein Thymom tritt bei 10–15 % auf1).
Grund für die selektive Schädigung der äußeren Augenmuskeln1):
Im Jahr 2014 veröffentlichte die Japanische Gesellschaft für Neurologie diagnostische Kriterien in ihren klinischen Leitlinien.
Die Sensitivität und Spezifität der einzelnen diagnostischen Tests sind unten aufgeführt.
| Testmethode | Sensitivität | Spezifität | Anmerkungen |
|---|---|---|---|
| Cogan-Zeichen | 75 % | 99 % | Höchste Spezifität |
| Eispackungstest (Ptosis) | 80–94 % | 97 % | Einfach, keine Nebenwirkungen |
| Eispack-Test (Doppelbilder) | 74-77% | 92-99% | Positiv bei Verbesserung der Augenabweichung um ≥50% |
| Forcierter Lidschlusstest | 94% | 91% | — |
| Edrophonium-Test (OMG) | 86% | Hoch | Atropin muss bereitgehalten werden |
| RNS (repetitive Nervenstimulation) | 33% (OMG) | Hoch | Bei generalisierter Form etwa 80% |
| Einzelfaser-Elektromyographie (SFEMG) | 85–100 % | Hoch | Höchste Sensitivität bei NMJ-Erkrankungen |
| Anti-AChR-Antikörper | 40–77 % (OMG) | Hoch | Goldstandard |
Der Edrophonium (Tensilon)-Test, die Ermüdbarkeit myasthener Symptome (Waning-Phänomen) und die Stimulations-Elektromyographie werden verwendet. Der Schlaftest und der Aufwärtsblick-Belastungstest sind als diagnostische Methoden nützlich, um die Variabilität der Symptome zu erfassen.
Legen Sie einen Kühlpack direkt für 2 Minuten auf das geschlossene Oberlid. Der Test ist positiv, wenn sich die Ptosis um 2 mm oder mehr verbessert. Er ist nebenwirkungsfrei, einfach, mit einer Sensitivität von 80–94 % und einer Spezifität von 97 %. Nützlich als Alternative, wenn der Edrophonium-Test schwierig durchzuführen ist. Eine Dauer von mehr als 2 Minuten kann zu falsch-negativen Ergebnissen führen, daher ist das Zeitmanagement wichtig.
Bestätigen Sie ein Thymom (oder eine Thymusvergrößerung) mittels CT. Bei Vorliegen eines Thymoms wird eine erweiterte Thymektomie bevorzugt. Die generalisierte Form wird von einem Neurologen, die okuläre Form von einem Augenarzt behandelt.
Pyridostigminbromid (Mestinon®) wird mit 2 Tabletten täglich in zwei Dosen (morgens und mittags, im Abstand von mindestens 4 Stunden) begonnen und kann auf maximal 4 Tabletten/Tag gesteigert werden. Nebenwirkungen sind Durchfall und Bauchschmerzen (muskarinartige Wirkung). Bei Unverträglichkeit wird auf Steroide umgestellt. Es handelt sich um eine symptomatische, nicht kurative Therapie. Wenn das Medikament über mehr als sechs Monate abgesetzt werden kann, ist der Verlauf am mildesten und günstigsten.
Bei OMG beträgt die Wirksamkeit von Pyridostigmin etwa 50 %, wobei die Ptosis besser anspricht als die Diplopie1). In der Gruppe, die nur Pyridostigmin ohne Steroide erhielt, entwickelten 36 % innerhalb von 2 Jahren eine GMG4).
Kinder: Pyridostigminbromid (Mestinon) Augentropfen, Mytelase oral werden verwendet.
Hinzugefügt, wenn die orale Einnahme von Mestinon® schwierig oder allein nicht ausreichend wirksam ist. Es gibt drei Methoden der Steroidanwendung:
Während der oralen Steroidtherapie sind eine Knochendichtemessung und die gleichzeitige Einnahme eines Osteoporose-Präventionsmedikaments (Alendronat-Natrium Bonaron® 35 mg, einmal wöchentlich morgens nach dem Aufstehen) erforderlich.
Steroide zeigen bei 66–85 % der Patienten mit okulärer Myasthenie eine gute Wirkung5). Sie reduzieren die Übergangsrate zur generalisierten Form von 36–83 % ohne Steroide auf 7–17 % mit Steroiden5)6).
Steroidtherapie bei Kindern: Um anfängliche Exazerbationen und Nebenwirkungen zu vermeiden, wird häufig eine niedrig dosierte Langzeiterhaltungstherapie gewählt. Auch eine Steroid-Pulstherapie ist bei Kindern indiziert.
Hinzufügen bei unzureichendem Steroidansprechen, Entzugsschwierigkeiten oder starken Nebenwirkungen. Beginn mit 2 mg einmal täglich nach dem Abendessen, regelmäßige Kontrolle des Tacrolimus-Blutspiegels, der Glukosetoleranz und der Nierenfunktion. Bei Blutspiegel ≤5 ng/ml und normaler Nierenfunktion Steigerung auf 3 mg/Tag, dann alle 1–3 Monate Reduktion der Steroide um 5 mg Prednison-Äquivalent bis zum Absetzen. Tacrolimus ist das einzige für Myasthenia gravis zugelassene Immunsuppressivum mit Krankenversicherungsabdeckung.
Andere Immunsuppressiva:
Bei Thymom wird eine erweiterte Thymektomie bevorzugt. Eine klinische Besserung von 70–80 % und eine vollständige Remission von etwa 35 % wurden berichtet1)13). Die Antikörper werden nach der Operation nicht negativ, aber eine Halbierung des Antikörperspiegels trägt zur Symptombesserung bei.
Bei Kindern wird eine Thymektomie bei Steroidresistenz oder bei generalisierter Myasthenie ab 10 Jahren mit Thymushyperplasie in Betracht gezogen.
Eine Operation wird in Betracht gezogen, wenn die Symptome durch die medikamentöse Behandlung als stabilisiert beurteilt werden. Eine Strabismus- oder Lidoperation wird nach einer Stabilität von mindestens 6 Monaten erwogen 1). Die Operationsmethode bei Ptosis folgt der bei angeborener Ptosis. Bei paralytischem Strabismus ist die Rücklagerung des Antagonisten die erste Wahl.
Symptomatische Behandlungen wie Prismenbrillen, Okklusion zur Doppelbildkontrolle und Klauenbrillen bei schwerer Ptosis sind ebenfalls wirksam 1).
Prognose: Die Übergangsrate von der okulären zur generalisierten Form beträgt in der behandelten Gruppe weniger als 10 %, daher ist eine korrekte Behandlung der okulären Form äußerst wichtig.
Mestinon ist eine symptomatische und keine kausale Therapie. Der beste Verlauf ist, wenn die Symptome über mehr als sechs Monate kontrolliert werden und das Medikament abgesetzt werden kann. Nicht eigenmächtig absetzen, sondern in Absprache mit dem behandelnden Arzt ausschleichen. Es wird oft mit Steroiden oder Tacrolimus kombiniert, um die Symptome zu stabilisieren.
Bei der normalen neuromuskulären Übertragung führt der Nervenimpuls zu einem Ca²⁺-Einstrom in die präsynaptische Endigung, was zur Freisetzung von Acetylcholin (ACh) aus synaptischen Vesikeln durch Exozytose führt. ACh bindet an AChR der postsynaptischen Membran und verursacht Depolarisation und Muskelkontraktion.
Drei Mechanismen der Anti-AChR-Antikörper (IgG1) 1):
Mechanismus der Anti-MuSK-Antikörper (IgG4)12): Sie aktivieren kein Komplement. Sie beeinträchtigen die neuromuskuläre Übertragung, indem sie das MuSK-Signal zur AChR-Clusterbildung hemmen.
Mechanismus der Anti-LRP4-Antikörper12): LRP4 fungiert als Rezeptor für Agrin. Anti-LRP4-Antikörper hemmen die AChR-Clusterbildung und die Interaktion mit Agrin und beeinträchtigen so die neuromuskuläre Übertragung.
Grund für die selektive Schädigung der äußeren Augenmuskeln1):
Bei etwa 50–70 % der Patienten findet sich ein Thymom oder eine Thymushyperplasie, und es wird angenommen, dass die immunregulatorische Störung des Thymus tief in die Entstehung der MG involviert ist. Vor dem Übergang zur generalisierten Form ist ein Anstieg der Anti-AChR-Antikörpertiter bekannt, weshalb zeitliche Antikörpertests wichtig sind.
Eculizumab ist ein Anti-C5-monoklonaler Antikörper (Komplementinhibitor), der für Anti-AChR-Antikörper-positive GMG zugelassen ist10). Ravulizumab ist ein lang wirkender Anti-C5-Antikörper, dessen Wirksamkeit und Sicherheit bei GMG in der CHAMPION-MG-Studie bestätigt wurden11). Für OMG wurden bisher keine klinischen Studien durchgeführt.
Efgartigimod ist ein humanes IgG1-Fc-Fragment (FcRn-Inhibitor), das in der ADAPT-Studie Wirksamkeit bei GMG gezeigt hat9). Es senkt pathogene Autoantikörper, indem es das IgG-Recycling hemmt. Charakteristisch ist, dass es unabhängig vom Antikörperstatus eingesetzt werden kann.
Anti-CD20-monoklonaler Antikörper, vielversprechend bei therapierefraktärer MG (insbesondere bei Anti-MuSK-Antikörper-positiven Fällen). Auch in einer Übersicht über Antikörper-negative MG wurden Verbesserungen berichtet12).
Anti-AChR-Antikörper-Positivität (67% Übergang), Thymom-Begleitung (10-15%), SFEMG-Positivität (77% Übergang) wurden als Risikofaktoren berichtet2). Eine populationsbasierte Studie berichtete einen Übergang von 55%, mit 50% nach 1 Jahr, 72% nach 2 Jahren und 94% nach 5 Jahren3).
Live-CBA (Lebendzell-basierter Assay) kann bei bis zu 65% der RIPA-negativen Patienten Anti-AChR-Antikörper nachweisen12), was zukünftig die diagnostische Genauigkeit verbessern dürfte. Derzeit ist es nur in spezialisierten Zentren verfügbar.
