Antikörper-negative Myasthenia gravis

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• MG mit negativen Anti-AChR- und Anti-MuSK-Antikörpern wird als doppelt seronegative MG (dSNMG) bezeichnet und macht etwa 10 % aller MG-Fälle aus.
• Bei der okulären MG liegt die Positivitätsrate für Anti-AChR-Antikörper unter 50 %, die Mehrzahl der Fälle ist antikörpernegativ.
• 82 % der Erstsymptome sind Augenmuskelsymptome (Ptosis und Doppelbilder), mit charakteristischen tageszeitlichen Schwankungen, Tag-zu-Tag-Variationen und Ermüdbarkeit.
• Auch bei Antikörpernegativität hat die SFEMG (Einzelfaser-Elektromyographie) eine hohe Sensitivität von 85–100 % und ist das wichtigste diagnostische Instrument.
• In Japan sind Anticholinesterase-Medikamente (Pyridostigmin) die erste Wahl, bei Bedarf werden Steroide und Tacrolimus hinzugefügt.
• Bei Anti-MuSK-Antikörper-positiven Fällen kann Pyridostigmin unwirksam oder schädlich sein, was die Therapiewahl beeinflusst.

1. Was ist die antikörpernegative Myasthenia gravis?

Myasthenia gravis (MG) ist eine Autoimmunerkrankung, die die neuromuskuläre Endplatte betrifft und zu ermüdungsbedingter Muskelschwäche führt. Die meisten Patienten haben Anti-Acetylcholinrezeptor (AChR)-Antikörper oder Anti-Muskel-spezifische Tyrosinkinase (MuSK)-Antikörper. Sind beide negativ, spricht man von doppelt seronegativer MG (double-seronegative MG; dSNMG). Sind auch Anti-LRP4-Antikörper negativ, spricht man von dreifach seronegativer MG (tSNMG).

Die Verteilung der Antikörper-Subtypen bei MG ist unten dargestellt.

Subtyp	Häufigkeit (Richtwert)
Anti-AChR-Antikörper positiv	Etwa 85 % der generalisierten MG, unter 50 % der okulären MG
Anti-MuSK-Antikörper-positiv	Etwa 30–40 % der Anti-AChR-negativen Fälle, insgesamt etwa 5 %
Doppelt negativ (dSNMG)	Etwa 10 % aller MG-Fälle

Ein systematischer Review von 45 dSNMG-Fällen ergab ein mittleres Diagnosealter von 52,4 ± 20,5 Jahren, 51 % Frauen, 82 % der Erstsymptome waren okulär (Ptosis, Diplopie), 29 % reine okuläre MG, 71 % generalisierte MG ¹⁾. Bei 15 von 45 Fällen (33 %) wurde ein begleitender bösartiger Tumor festgestellt, davon 8 im Zusammenhang mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ¹⁾.

Die jährliche Inzidenz der MG wird mit 9–10 Fällen pro Million Einwohner und die Prävalenz mit 150–250 Fällen pro Million Einwohner angegeben ²⁾.

Q Wie häufig kommt die antikörpernegative Myasthenia gravis vor?

A

Die dSNMG macht etwa 10 % aller MG-Fälle aus. Eine erneute Untersuchung mittels Lebendzell-basiertem Assay (Live CBA) hat jedoch gezeigt, dass bei bis zu 65 % der Patienten, die im Standardtest (RIPA) negativ waren, Anti-AChR-Antikörper nachweisbar sind ²⁾, was darauf hindeutet, dass die tatsächlichen „antikörpernegativen“ Fälle noch seltener sein könnten.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

• Ptosis (Lidhebungsschwäche) : etwa 70 % der Erstsymptome. Beginnt oft einseitig, wird später beidseitig.
• Diplopie (Doppelbilder) : etwa 50 % der Erstsymptome. Kann sich als Pseudotrochlearisparese (Vertikalschielen) oder Pseudo-MLF-Syndrom (Adduktionsdefizit) äußern.
• Tagesschwankungen : am besten beim Aufwachen, Verschlechterung im Laufe des Tages.
• Tag-zu-Tag-Variabilität : Symptome variieren von Tag zu Tag.
• Ermüdbarkeit : Verschlechterung bei wiederholter Bewegung, Besserung in Ruhe – ein charakteristisches Muster.
• Bulbäre Symptome: Dysphagie, Dysarthrie, Dyspnoe. Besonders häufig bei Patienten mit Anti-MuSK-Antikörpern.

Klinische Befunde (Merkmale nach Antikörper-Subtyp)

Anti-AChR-positiver Typ

Merkmale: Beginnt häufig als okuläre MG, relativ mild.

Verlauf: Hohe Remissionsrate, geringe Inzidenz von myasthener Krise.

Thymusanomalie: Assoziation mit Thymom oder Thymushyperplasie möglich.

Anti-MuSK-positiver Typ

Merkmale: Häufiger bei Frauen. Bulbäre Symptome und Atemmuskelschwäche stehen im Vordergrund.

Verlauf: Häufige myasthene Krisen.

Thymusanomalie: Selten. Unzureichende Wirkung oder Verschlechterung unter Pyridostigmin.

dSNMG

Merkmale: Häufig bei Kindern und jungen Erwachsenen, meist okuläre MG.

Verlauf: Im Allgemeinen mild. Geringes Thymomrisiko.

Anti-LRP4-Antikörper: Bei 46 % nachweisbar, zu Beginn oft mild ¹⁾.

Anti-LRP4-positiver Typ

Merkmale: Häufiger bei Frauen (Verhältnis Männer:Frauen 1:2,5). Zu Beginn meist leichte Symptome.

Häufigkeit: Nachweis bei 18,7 % der dSNMG²⁾. Die Nachweisrate variiert je nach Region und Methode zwischen 2 und 50 %²⁾.

Mechanismus: LRP4 fungiert als Rezeptor für Agrin und hemmt die Bildung von AChR-Clustern.

Assoziation mit endokriner Orbitopathie: Etwa 15 % der MG-Patienten haben eine begleitende endokrine Orbitopathie. Eine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln im MRT deutet auf eine endokrine Orbitopathie hin. Bei MG wird keine Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln beobachtet (wichtiges Unterscheidungsmerkmal). Wenn eine Ptosis mit leichtem Strabismus einhergeht, kann dies ein diagnostischer Hinweis auf MG sein.

Q Welche anderen Symptome können neben Ptosis und Doppelbildern auftreten?

A

Bulbäre Symptome (Schluckstörungen, Sprechstörungen) können auftreten. Bei Anti-MuSK-Antikörper-positivem Typ treten auch häufig Atemmuskelstörungen auf, mit hohem Risiko für eine myasthene Krise. Bei dSNMG überwiegen tendenziell Augen- und bulbäre Symptome gegenüber der Extremitätenermüdung.

3. Ursachen und Risikofaktoren

MG ist eine Autoimmunerkrankung, bei der Autoantikörper gegen die postsynaptische Membran der neuromuskulären Endplatte die neuromuskuläre Übertragung stören.

Wirkmechanismen nach Antikörpern:

• Anti-AChR-Antikörper (IgG1) : aktivieren die Komplementkaskade zur Zerstörung der postsynaptischen Membran und fördern durch Antigen-Modulation die Internalisierung und den Abbau von AChR.
• Anti-MuSK-Antikörper (IgG4) : aktivieren das Komplementsystem nicht, sondern hemmen die Funktion von MuSK (Signalgebung, die die Bildung von AChR-Clustern stimuliert).
• Anti-LRP4-Antikörper : LRP4 fungiert als Rezeptor für Agrin; Anti-LRP4-Antikörper hemmen die Bildung von AChR-Clustern und die Interaktion mit Agrin.

Gründe für Antikörpernegativität: Grenzen der Testmethoden (Vorhandensein von niedrigaffinen oder konformationsabhängigen Antikörpern, die mit RIPA nicht nachweisbar sind), geringe Antikörperproduktion, Wirkung immunsuppressiver Therapie, Immundefizienz, Antigenverarmung, Immunseneszenz usw.²⁾.

Hauptrisikofaktoren:

• Thymom : bei 10–15 % der MG-Patienten assoziiert.
• Autoimmunthyreoiditis: tritt bei etwa 4–5 % der MG-Patienten auf
• Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI): Pembrolizumab u.a. können eine dSNMG induzieren, Fälle berichtet¹⁾
• SARS-CoV-2-Infektion: Es gibt Fallberichte über neu aufgetretene dSNMG nach Infektion³⁾⁴⁾

Prävention und tägliche Pflege

• Wenn Ptosis oder Doppelbilder im Tagesverlauf schwanken, ziehen Sie die Möglichkeit einer Myasthenia gravis in Betracht und suchen Sie frühzeitig einen Augenarzt oder Neurologen auf.
• Eine Abklärung auf Thymom (CT-Thorax) muss nach Diagnosebestätigung unbedingt erfolgen.
• Wenn während der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Krebsimmuntherapie) Muskelschwäche oder Augensymptome auftreten, konsultieren Sie umgehend Ihren behandelnden Arzt.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

2014 veröffentlichte die Japanische Gesellschaft für Neurologie Diagnosekriterien in ihrer Leitlinie.

Klinische Beurteilung

• Tensilon-Test (Edrophonium-Test): 10 mg Edrophoniumchlorid (Anti-ChE) in 2,5-mg-Dosen i.v. injizieren und das Verschwinden von Ptosis und Doppelbildern beobachten. Aufgrund falsch-positiver und falsch-negativer Ergebnisse wird nur eine dramatische Besserung als positiv gewertet.
• Eisbeutel-Test: Kühlpack für 2 Minuten auf das Oberlid legen; Besserung der Ptosis um ≥2 mm gilt als positiv. Sensitivität 80–92 %, Spezifität 25–100 %.
• Cogan-Lidzucken-Zeichen: Sensitivität 75 %, Spezifität 99 %.
• Forcierter Lidschluss-Test: Sensitivität 94 %, Spezifität 91 %.
• Aufwärtsblick-Belastungstest: 1 Minute nach oben blicken lassen und Zunahme von Ptosis oder Doppelbildern beobachten.

Serologische Tests

Die Eigenschaften der einzelnen Testmethoden sind unten aufgeführt.

Testmethode	Sensitivität	Bemerkungen
RIPA (Radioimmunpräzipitation)	Generalisierte Form 80–85 %, Thymom fast 100 %, okuläre Form etwa 50 %	Goldstandard für den Nachweis von AChR-Antikörpern 2)
ELISA	Niedriger als RIPA (falsch negativ +30 %, falsch positiv +5 %)	Einfach durchzuführen 2)
Live-CBA (Lebendzell-basierter Assay)	Positiv bei bis zu 65 % der RIPA-negativen Patienten	Besonders nützlich bei präpubertärer und okulärer MG 2)

• Anti-MuSK-Antikörper (RIPA) : Nachweis bei 30–40 % der Antikörper-negativen MG-Patienten
• Anti-LRP4-Antikörper : Die Nachweisrate bei dSNMG-Patienten variiert je nach Region und Methode zwischen 2 und 50 %²⁾

Neurophysiologische Untersuchungen

• SFEMG (Einzelfaser-Elektromyographie) : Höchste Sensitivität bei NMJ-Erkrankungen. Generalisierte MG 80–100 %, okuläre MG 85–100 % (bei Verwendung des M. frontalis und M. orbicularis oculi)²⁾. Wenn bei antikörpernegativen Patienten sowohl RNS als auch SFEMG abnormal sind, zeigt dies eine besonders hohe Spezifität für die MG-Diagnose.
• RNS (repetitive Nervenstimulation) : Stimulation mit 2–5 Hz, ein Abfall der CMAP-Amplitude um mehr als 10 % zwischen der ersten und vierten Welle gilt als positiv. Sensitivität bei generalisierter MG etwa 80 %, bei okulärer MG unter 40 %. Spezifität sehr hoch.

Bildgebung und Differenzialdiagnose

• CT-Thorax : Überprüfung auf Thymom. Etwa 70 % der MG-Patienten haben eine Thymushyperplasie, 10–15 % ein Thymom.
• Schilddrüsenfunktionstests : Zum Ausschluss einer autoimmunen Schilddrüsenerkrankung.

Differenzialdiagnose: Endokrine Orbitopathie (im MRT Vergrößerung der äußeren Augenmuskeln; bei MG keine Vergrößerung), Lambert-Eaton-Syndrom, kongenitale myasthene Syndrome (CMS; hereditär, antikörpernegativ, nicht für Immunsuppression geeignet²⁾), okulopharyngeale Muskeldystrophie (OPMD), chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO).

Q Kann MG auch bei negativem Antikörpertest diagnostiziert werden?

A

Ja, das ist möglich. Die SFEMG hat bei okulärer MG eine Sensitivität von 85–100 % und ist der zuverlässigste Test²⁾. Der Eistest (Sensitivität 80–92 %) und das Cogan-Zeichen (Sensitivität 75 %, Spezifität 99 %) sind ebenfalls nützliche Hilfsuntersuchungen. Auch bei Antikörpernegativität ist die Spezifität für die MG-Diagnose hoch, wenn sowohl RNS als auch SFEMG abnormal sind.

5. Standardtherapie

Standardbehandlungsprotokoll in Japan

1. Abklärung eines Thymoms : CT zum Nachweis eines Thymoms (oder einer Thymusvergrößerung). Bei Komorbidität wird eine erweiterte Thymektomie bevorzugt. Die generalisierte MG wird von einem Neurologen, die okuläre MG von einem Augenarzt behandelt.

2. Erstlinientherapie: Anticholinesterase (Pyridostigmin)

   • Mestinon®: Beginn mit 2 Tabletten täglich in 2 Einzeldosen (morgens und mittags, im Abstand von mindestens 4 Stunden), Steigerung bis maximal 4 Tabletten/Tag möglich.
   • Nebenwirkungen: Durchfall, Bauchschmerzen (muskarinartige Wirkung)
   • Symptomatische Behandlung, keine kausale Therapie
   • Wenn eine Remission über sechs Monate oder länger erreicht wird, ist der Verlauf am mildesten und günstigsten

3. Zweite Wahl: Kombination mit Steroiden (bei Schwierigkeiten mit der oralen Einnahme von Mestinon® oder unzureichender Wirksamkeit als Monotherapie)

   • Auswahl zwischen Steroid-Pulstherapie, hochdosierter alternierender Gabe jeden zweiten Tag oder niedrigdosierter oraler Gabe mit schrittweiser Steigerung
   • Während der oralen Steroidtherapie sind eine Knochendichtemessung und die gleichzeitige Gabe eines Osteoporose-Prophylaktikums (Alendronat-Natrium, Bonaron® 35 mg einmal wöchentlich morgens nach dem Aufstehen) erforderlich

4. Dritte Wahl: Immunsuppressivum Tacrolimus (Prograf®) (bei unzureichender Steroidwirkung, schwierigem Absetzen oder starken Nebenwirkungen)

   • Beginn mit 2 mg einmal täglich nach dem Abendessen
   • Regelmäßige Kontrolle des Tacrolimus-Blutspiegels, der Glukosetoleranz und der Nierenfunktion
   • Bei Blutspiegel ≤5 ng/mL und normaler Nierenfunktion Steigerung auf 3 mg/Tag
   • Alle 1–3 Monate schrittweise Reduktion der Steroide um 5 mg Prednison-Äquivalent pro Schritt bis zum Absetzen

Prognose: Bei der okulären Form neigt die Gruppe ohne Steroide eher zur Generalisierung als die behandelte Gruppe. In der behandelten japanischen Population liegt die Übergangsrate von der okulären zur generalisierten Form unter 10 %.

Internationale Behandlungsleitlinien (Ergänzung)

In einer systematischen Übersicht zur dSNMG waren die am häufigsten verwendeten Behandlungen Pyridostigmin (84 %), Kortikosteroide (76 %), IVIG (27 %) und Azathioprin (18 %)¹⁾. Hohe Besserungsraten wurden für Rituximab (3/3 Fälle), Plasmaaustausch (5/6 Fälle) und Tacrolimus (5/6 Fälle) berichtet¹⁾. Die Ansprechrate auf Immunsuppressiva (Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Ciclosporin, Tacrolimus) liegt über 80 %²⁾.

Die Prognose ist in der Gruppe mit begleitendem bösartigen Tumor ungünstig, mit einer guten Ergebnisrate von 37,5 %, deutlich niedriger als in der Gruppe ohne bösartigen Tumor (78,6 %) (p = 0,046)¹⁾.

Behandlungshinweise

• Bei Beginn einer hochdosierten Steroidtherapie besteht bei bis zu 15 % der Patienten ein Risiko einer myasthenen Krise.
• Bei Anti-MuSK-Antikörper-positiven Patienten kann Pyridostigmin nicht nur unwirksam sein, sondern aufgrund cholinerger Nebenwirkungen (Muskelkrämpfe, Faszikulationen) die Symptome sogar verschlimmern.
• Bei okulärer MG spricht nur etwa die Hälfte der Patienten ausreichend auf Pyridostigmin allein an, wobei die Ptosis besser anspricht als die Diplopie.

Q Ist die Behandlung bei Anti-MuSK-Antikörper-Positivität anders?

A

Bei Anti-MuSK-Antikörper-positiven Fällen kann Pyridostigmin unwirksam sein oder die Symptome verschlimmern. Plasmapherese und Immunsuppressiva (insbesondere Rituximab) gelten als wirksam, und eine Kombination mit Kortikosteroiden wird häufig empfohlen. Eine Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum ist wünschenswert.

6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen

Bei der normalen neuromuskulären Übertragung führt der Nervenimpuls zu einem Ca²⁺-Einstrom in die präsynaptische Endigung, was zur Freisetzung von Acetylcholin (ACh) aus synaptischen Vesikeln durch Exozytose führt. ACh bindet an AChR der postsynaptischen Membran und löst eine Muskelkontraktion aus.

Mechanismen der Störung der neuromuskulären Übertragung durch Anti-AChR-Antikörper (IgG1):

• Aktivierung der Komplementkaskade → Zerstörung der postsynaptischen Membran
• Antigen-Modulation → verstärkte Internalisierung und Abbau von AChR
• Hemmung der Aktivierung nach Rezeptorbindung an ACh

Mechanismus der Anti-MuSK-Antikörper (IgG4): Aufgrund der IgG4-Subklasse aktivieren sie kein Komplement. Sie beeinträchtigen die neuromuskuläre Übertragung, indem sie die MuSK-Funktion (Signalgebung, die die AChR-Clusterbildung stimuliert) hemmen.

Mechanismus der Anti-LRP4-Antikörper: LRP4 fungiert als Rezeptor für Agrin. Anti-LRP4-Antikörper hemmen die AChR-Clusterbildung oder die Interaktion mit Agrin und beeinträchtigen so die neuromuskuläre Übertragung.

Interpretation der Antikörpernegativität: Live-CBA kann bei 15–65 % der RIPA-negativen Patienten Anti-AChR-Antikörper und bei weiteren 8 % Anti-MuSK-Antikörper nachweisen ²⁾. Dies deutet auf das Vorhandensein von niedrigaffinen oder konformationsabhängigen Antikörpern hin, die mit Standardtests nicht nachweisbar sind.

Mechanismus der ICI-induzierten MG: Die Aufhebung der Autoimmun-Kontrolle von T-Zellen durch PD-1-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab) löst eine Autoimmunreaktion gegen die neuromuskuläre Endplatte aus¹⁾.

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7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte aus der Forschungsphase)

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Inhalte befinden sich derzeit in der Forschungs- oder klinischen Prüfphase und sind keine Standardbehandlung, die in allgemeinen Krankenhäusern verfügbar ist. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung.

Efgartigimod (FcRn-Inhibitor)

Efgartigimod ist ein humanes IgG1-Antikörper-Fc-Fragment, das durch Hemmung des für das IgG-Recycling verantwortlichen FcRn die pathogenen Autoantikörper im Serum senkt. In der ADAPT-Studie wurde es für die anti-AChR-Antikörper-positive generalisierte MG zugelassen. In Japan ist es unabhängig vom Antikörperstatus zugelassen⁵⁾.

Sorrenti et al. (2024) verabreichten einer 56-jährigen Patientin mit refraktärer triple-antikörpernegativer generalisierter MG und 28-jähriger Behandlungshistorie 5 Zyklen Efgartigimod 10 mg/kg. Es zeigte sich eine deutliche Verbesserung: MGFA-Klassifikation IIIb→IIb, MG-ADL-Score 11→0, MG-QoL15-Score 30→0, QMG-Score 28→6⁵⁾.

Komplementinhibitoren / Rituximab

Eculizumab und Ravulizumab sind für die anti-AChR-Antikörper-positive generalisierte MG zugelassen, jedoch wurden keine klinischen Studien bei antikörpernegativer MG durchgeführt. Rituximab (anti-CD20 monoklonaler Antikörper) ist bei refraktären Fällen vielversprechend; eine systematische Übersicht über dSNMG berichtete bei 2 von 3 Fällen über gute Ergebnisse¹⁾.

Hoffnung auf ‘Reklassifizierung’ durch Live-CBA

Live-CBA kann clusterisierte AChR-Antikörper nachweisen, die mit dem Standardtest (RIPA) nicht detektierbar sind. Es könnte 15–65 % der RIPA-negativen Patienten als antikörperpositiv reklassifizieren²⁾⁵⁾, was zu einer geeigneteren Therapieauswahl führen könnte. Derzeit ist es nur in spezialisierten Einrichtungen verfügbar.

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8. Referenzen

1. Abuhammad A, Ayyad M, Albandak M, et al. Double-seronegative myasthenia gravis: clinical characteristics, treatment, and outcomes — a systematic review of case reports and case series. BMC Neurology. 2026;26:107.
2. Vinciguerra C, Bevilacqua L, Lupica A, et al. Diagnosis and Management of Seronegative Myasthenia Gravis: Lights and Shadows. Brain Sci. 2023;13:1286.
3. Sadiq W, Waleed MS, Rizvi TA, et al. Myasthenia Gravis Associated With COVID-19 Infection. Cureus. 2023;15(5):e39506.
4. Castro Silva B, Saianda Duarte M, Rodrigues Alves N, et al. Seronegative Myasthenia Gravis: A Rare Disease Triggered by SARS-CoV-2 or a Coincidence? Cureus. 2024;16(8):e67511.
5. Sorrenti B, Laurini C, Bosco L, et al. Overcoming therapeutic challenges: Successful management of a supposedly triple seronegative, refractory generalized myasthenia gravis patient with efgartigimod. Eur J Neurol. 2024;31:e16306.