الوهن العضلي الوبيل (MG) هو مرض مناعي ذاتي يصيب الوصلة العصبية العضلية، مسببًا ضعفًا عضليًا مع سهولة الإرهاق. معظم المرضى لديهم أجسام مضادة لمستقبل الأسيتيل كولين (AChR) أو لكيناز التيروزين الخاص بالعضلات (MuSK)، ولكن عندما تكون كلا الأجسام المضادة سلبية، يُسمى الوهن العضلي الوبيل مزدوج السلبي (double-seronegative MG; dSNMG). بالإضافة إلى ذلك، عندما تكون الأجسام المضادة لـ LRP4 سلبية أيضًا، يُسمى الوهن العضلي الوبيل ثلاثي السلبي (tSNMG).
فيما يلي توزيع الأنواع الفرعية للأجسام المضادة في MG.
| النوع الفرعي | تقدير التكرار |
|---|---|
| إيجابي الأجسام المضادة لـ AChR | حوالي 85% من MG العام، وأقل من 50% من النوع العيني |
| إيجابي الأجسام المضادة لـ MuSK | حوالي 30-40% من حالات سلبية AChR، وحوالي 5% من الإجمالي |
| سلبي الأجسام المضادة المزدوجة (dSNMG) | حوالي 10% من إجمالي حالات الوهن العضلي الوبيل |
في مراجعة منهجية شملت 45 حالة من dSNMG، كان متوسط عمر التشخيص 52.4 ± 20.5 سنة، و51% إناث، و82% من الأعراض الأولية كانت أعراضًا عينية (تدلي الجفن، ازدواج الرؤية)، و29% كانت وهنًا عضليًا وبيلًا عينيًا بحتًا، و71% كانت وهنًا عضليًا وبيلًا معممًا 1). كما لوحظ وجود أورام خبيثة في 15 من 45 حالة (33%)، منها 8 حالات مرتبطة بمثبطات نقاط التفتيش المناعية (ICI) 1).
يُبلغ عن معدل الإصابة السنوي للوهن العضلي الوبيل بحوالي 9-10 حالات لكل مليون شخص، وانتشاره بحوالي 150-250 حالة لكل مليون شخص 2).
يشكل dSNMG حوالي 10% من إجمالي حالات الوهن العضلي الوبيل. ومع ذلك، فقد أُبلغ أنه عند إعادة الاختبار باستخدام مقايسة الخلايا الحية (Live CBA)، يتم اكتشاف الأجسام المضادة لـ AChR في ما يصل إلى 65% من المرضى الذين كانت نتائجهم سلبية في الاختبار القياسي (RIPA) 2)، مما يشير إلى أن الحالات “السلبية الأجسام المضادة” الحقيقية قد تكون أقل عددًا.
النمط الإيجابي للأجسام المضادة لمستقبلات الأسيتيل كولين (AChR)
الخصائص: يميل إلى الظهور كوهن عضلي عيني، ويكون خفيفًا نسبيًا.
المسار: معدل شفاء مرتفع، وانخفاض معدل حدوث أزمة الوهن العضلي.
تشوهات الغدة الصعترية: قد يترافق مع ورم الغدة الصعترية أو تضخمها.
النمط الإيجابي للأجسام المضادة لمستقبلات MuSK
الخصائص: أكثر شيوعًا لدى النساء. الأعراض البصلية وضعف عضلات التنفس هي السائدة.
المسار: يعاني المرضى بشكل متكرر من أزمات الوهن العضلي.
تشوهات الغدة الصعترية: نادرة. قد يكون تأثير البيريدوستيغمين غير كافٍ أو يسبب تفاقمًا.
الوهن العضلي الوبيل المصلي السلبي المزدوج (dSNMG)
الخصائص: أكثر شيوعًا لدى الأطفال والشباب، وعادة ما يكون من النوع العيني.
المسار: خفيف بشكل عام. خطر ورم الغدة الصعترية منخفض.
الأجسام المضادة لمستقبلات LRP4: قد تُكتشف في 46% من الحالات، وعادة ما تكون خفيفة عند البداية1).
النمط الإيجابي للأجسام المضادة لمستقبلات LRP4
السمات: أكثر شيوعًا لدى النساء (نسبة الجنس 1:2.5). غالبًا ما تكون خفيفة عند البداية.
التكرار: يُكتشف في 18.7% من حالات dSNMG2). يتراوح معدل الكشف بين 2-50% حسب المنطقة والطريقة2).
الآلية: يعمل LRP4 كمستقبل للأغرين، ويمنع تكوين تجمعات AChR.
ارتباط اعتلال العين الدرقي: حوالي 15% من مرضى الوهن العضلي يعانون من اعتلال العين الدرقي. يشير تضخم العضلات خارج العين في التصوير بالرنين المغناطيسي إلى اعتلال العين الدرقي. لا يحدث تضخم في العضلات خارج العين في الوهن العضلي (نقطة تفريق مهمة). إذا كان تدلي الجفن مصحوبًا بحول خفيف، فهذا دليل تشخيصي للوهن العضلي.
قد تظهر أعراض بصليّة (عسر البلع وعسر الكلام). في النمط الإيجابي للأجسام المضادة لـ MuSK، يكون ضعف عضلات التنفس شائعًا، ويكون خطر الأزمة الوهنية مرتفعًا. في dSNMG، تميل الأعراض العينية والبصلية إلى أن تكون أكثر وضوحًا من إرهاق الأطراف.
الوهن العضلي هو مرض مناعي ذاتي حيث تعطل الأجسام المضادة الذاتية الموجهة ضد الغشاء بعد المشبكي في الوصل العصبي العضلي النقل العصبي العضلي.
آليات العمل حسب نوع الجسم المضاد:
أسباب سلبية الأجسام المضادة: قد تكون بسبب حدود طريقة الاختبار (وجود أجسام مضادة منخفضة الألفة أو معتمدة على البنية الثلاثية لا يمكن كشفها بواسطة RIPA)، أو انخفاض إنتاج الأجسام المضادة، أو تأثير العلاج المثبط للمناعة، أو نقص المناعة، أو استنزاف المستضد، أو الشيخوخة المناعية2).
عوامل الخطر الرئيسية:
في عام 2014، نشرت الجمعية العصبية اليابانية معايير تشخيصية في إرشادات الممارسة السريرية.
فيما يلي خصائص كل طريقة اختبار.
| طريقة الاختبار | الحساسية | ملاحظات خاصة |
|---|---|---|
| RIPA (مقايسة الترسيب المناعي الإشعاعي) | النوع العام 80-85%، المصحوب بالورم التوتي 100% تقريبًا، النوع العيني حوالي 50% | المعيار الذهبي للكشف عن الأجسام المضادة لمستقبل الأسيتيل كولين 2) |
| ELISA | أقل من RIPA (سلبي كاذب +30%، إيجابي كاذب +5%) | سهل التنفيذ 2) |
| Live CBA (مقايسة الخلايا الحية) | إيجابي في ما يصل إلى 65% من الحالات السلبية في RIPA | مفيد بشكل خاص في مرحلة ما قبل البلوغ والوهن العضلي العيني 2) |
التشخيص التفريقي: اعتلال العين الدرقي (يظهر تضخم العضلات خارج العين في التصوير بالرنين المغناطيسي، بينما لا يوجد تضخم في الوهن العضلي الوبيل)، متلازمة لامبرت-إيتون، متلازمة الوهن العضلي الخلقي (CMS؛ وراثي وسالب للأجسام المضادة، ولا يستجيب للعلاج المثبط للمناعة2))، الحثل العضلي البلعومي العيني (OPMD)، الشلل العيني الخارجي المزمن التدريجي (CPEO).
نعم، يمكن تشخيصه. تخطيط كهربية العضلات أحادي الألياف (SFEMG) له حساسية عالية تتراوح بين 85-100% للوهن العضلي الوبيل العيني، وهو الاختبار الأكثر موثوقية2). اختبار كيس الثلج (حساسية 80-92%) وعلامة كوغان (حساسية 75%، خصوصية 99%) هما أيضًا اختبارات مساعدة مفيدة. حتى مع سلبية الأجسام المضادة، إذا كان كل من RNS وSFEMG غير طبيعيين، فإن الخصوصية لتشخيص الوهن العضلي الوبيل تكون عالية.
التحقق من ورم الغدة الزعترية: التأكد من وجود ورم الغدة الزعترية (أو تضخم الغدة الزعترية) بواسطة التصوير المقطعي المحوسب، وإذا كان موجودًا، يتم إعطاء الأولوية لاستئصال الغدة الزعترية الموسع. يتم علاج النوع العام من قبل طبيب الأعصاب، والنوع العيني من قبل طبيب العيون.
الخط الأول: مضادات الكولينستيراز (بيريدوستيجمين)
الخيار الثاني: استخدام الستيرويدات المصاحبة (عند صعوبة تناول ميثينون® أو عدم كفاية التأثير بمفرده)
الخيار الثالث: تاكروليموس (بروغراف®) المثبط للمناعة (عند عدم كفاية تأثير الستيرويد، أو صعوبة التوقف، أو آثار جانبية شديدة)
الإنذار: في النمط العيني، المجموعة غير المستخدمة للستيرويد أكثر عرضة للتحول إلى النمط العام مقارنة بالمجموعة المستخدمة. في مجموعة العلاج اليابانية، معدل التحول من النمط العيني إلى العام أقل من 10%.
في المراجعة المنهجية لـ dSNMG، كانت العلاجات الأكثر استخدامًا هي البيريدوستيجمين (84%)، الكورتيكوستيرويدات (76%)، IVIG (27%)، والأزاثيوبرين (18%)1). تم الإبلاغ عن معدلات تحسن عالية مع ريتوكسيماب (3/3 حالات)، تبادل البلازما (5/6 حالات)، والتاكروليموس (5/6 حالات)1). معدل الاستجابة للأدوية المثبطة للمناعة (أزاثيوبرين، ميكوفينولات موفيتيل، سيكلوسبورين، تاكروليموس) يتجاوز 80%2).
في المجموعة المصاحبة للأورام الخبيثة، كان الإنذار سيئًا، حيث بلغ معدل النتائج الجيدة 37.5% مقارنة بـ 78.6% في المجموعة غير المصابة بالأورام الخبيثة (p=0.046)1).
في الحالات الإيجابية للأجسام المضادة لـ MuSK، قد يكون البيريدوستيغمين غير فعال أو يسبب تفاقم الأعراض. يُعتبر تبادل البلازما والعلاج المثبط للمناعة (خاصة ريتوكسيماب) فعالين، وغالبًا ما يُوصى بدمجهما مع الكورتيكوستيرويدات. يُفضل إحالة المريض إلى مركز متخصص.
في النقل العصبي العضلي الطبيعي، يؤدي الدافع العصبي إلى دخول أيونات الكالسيوم إلى النهاية قبل المشبكية، مما يؤدي إلى إطلاق الأستيل كولين (ACh) من الحويصلات المشبكية عبر الإخراج الخلوي. يرتبط ACh بمستقبلات ACh على الغشاء بعد المشبكي مسببًا انقباض العضلة.
آلية اضطراب النقل العصبي العضلي بواسطة الأجسام المضادة لـ AChR (IgG1):
آلية الأجسام المضادة لـ MuSK (IgG4): نظرًا لكونها من الفئة الفرعية IgG4، فإنها لا تنشط المتممة. تعيق وظيفة MuSK (إشارات تحفز تكوين تجمعات مستقبلات ACh) مما يضعف النقل العصبي العضلي.
آلية الأجسام المضادة لـ LRP4: يعمل LRP4 كمستقبل للأغرين. تعيق الأجسام المضادة لـ LRP4 تكوين تجمعات مستقبلات ACh أو التفاعل مع الأغرين، مما يضعف النقل العصبي العضلي.
تفسير الحالات السلبية للأجسام المضادة: يكشف اختبار CBA الحي عن أجسام مضادة لـ AChR في 15-65% من المرضى السلبيين بـ RIPA، بالإضافة إلى 8% لديهم أجسام مضادة لـ MuSK 2). يُشير ذلك إلى احتمال وجود أجسام مضادة منخفضة الألفة أو معتمدة على البنية الفراغية لا يمكن كشفها بالاختبارات القياسية.
آلية الوهن العضلي الوبيل الناجم عن مثبطات المناعة النقطية (ICI): يؤدي إلغاء تنظيم الخلايا التائية بواسطة مثبطات PD-1 (مثل بيمبروليزوماب) إلى إثارة استجابة مناعية ذاتية ضد الوصلة العصبية العضلية 1).
إفغارتيغيمود هو جزء Fc من جسم مضاد بشري IgG1، يثبط FcRn المسؤول عن إعادة تدوير IgG، مما يقلل الأجسام المضادة الذاتية الممرضة في المصل. تمت الموافقة عليه في تجربة ADAPT للوهن العضلي الوبيل العام إيجابي الأجسام المضادة لـ AChR. في اليابان، تمت الموافقة عليه بغض النظر عن حالة الأجسام المضادة 5).
سورينتي وآخرون (2024) أعطوا إفغارتيغيمود 10 ملغ/كغ لمدة 5 دورات لمريضة (56 عامًا) مصابة بالوهن العضلي الوبيل العام الثلاثي الأجسام المضادة السلبية المقاوم للعلاج لمدة 28 عامًا. تحسن ملحوظ: تصنيف MGFA من IIIb إلى IIb، درجة MG-ADL من 11 إلى 0، درجة MG-QoL15 من 30 إلى 0، درجة QMG من 28 إلى 6 5).
إيكوليزوماب ورافوليزوماب معتمدان للوهن العضلي الوبيل العام إيجابي الأجسام المضادة لـ AChR، لكن لم تُجرَ تجارب سريرية على الوهن العضلي الوبيل سلبي الأجسام المضادة. ريتوكسيماب (جسم مضاد وحيد النسيلة مضاد لـ CD20) واعد في الحالات المقاومة، وأبلغت مراجعة منهجية لـ dSNMG عن نتائج جيدة في 2 من 3 حالات 1).
يمكن لاختبار CBA الحي اكتشاف الأجسام المضادة المتجمعة لـ AChR التي لا تكتشفها الاختبارات القياسية (RIPA). قد يعيد تصنيف 15-65% من المرضى سلبيي RIPA كإيجابيي الأجسام المضادة 2)5)، مما يؤدي إلى اختيار علاج أكثر ملاءمة. حاليًا، يقتصر إجراؤه على المرافق المتخصصة.
