抗體陰性重症肌無力

一目瞭然的要點

1. 什麼是抗體陰性重症肌無力？

重症肌無力（MG）是一種影響神經肌肉接頭、導致易疲勞性肌無力的自體免疫疾病。大多數患者具有抗乙醯膽鹼受體（AChR）抗體或抗肌肉特異性酪氨酸激酶（MuSK）抗體，但當兩者均為陰性時，稱為雙抗體陰性MG（dSNMG）。此外，當抗LRP4抗體也為陰性時，稱為三抗體陰性MG（tSNMG）。

MG中抗體亞型的分佈如下所示。

亞型	頻率估計
抗AChR抗體陽性	全身型MG約85%，眼肌型50%以下
抗MuSK抗體陽性	約佔抗AChR陰性病例的30-40%，約佔所有MG的5%
雙重抗體陰性（dSNMG）	約佔所有MG的10%

一項針對45例dSNMG患者的系統性回顧顯示，平均診斷年齡為52.4±20.5歲，女性佔51%，82%的初始症狀為眼部症狀（眼瞼下垂、複視），29%為純眼肌型MG，71%為全身型MG ¹⁾。45例中有15例（33%）合併惡性腫瘤，其中8例與免疫檢查點抑制劑（ICI）相關 ¹⁾。

MG的年發生率為每百萬人9-10例，盛行率為每百萬人150-250例 ²⁾。

Q 抗體陰性重症肌無力有多常見？

dSNMG約佔所有MG的10%。然而，有報告指出，使用活細胞檢測法（Live CBA）重新檢測，在標準檢測法（RIPA）陰性的患者中，高達65%可檢測到抗AChR抗體 ²⁾，這表明真正的「抗體陰性」病例可能更少。

2. 主要症狀與臨床發現

主觀症狀

眼瞼下垂：約佔初始症狀的70%。常始於單眼，之後變為雙眼。
複視：約佔初始症狀的50%。可能表現為假性滑車神經麻痺（垂直斜視）或假性MLF症候群（內收障礙）。
日內波動：起床時最佳，隨時間推移惡化。
日間變異：症狀每天不同。
易疲勞性：特徵性模式為重複活動後加重，休息後改善。
球麻痺症狀：吞嚥困難、構音障礙、呼吸困難。在抗MuSK抗體陽性患者中尤其常見。

臨床所見（依抗體亞型特徵）

抗AChR陽性型

特徵：易表現為眼肌型MG，相對輕度。

病程：緩解率高，肌無力危象發生率低。

胸腺異常：可能合併胸腺瘤或胸腺增生。

抗MuSK陽性型

特徵：多見於女性。以球麻痺症狀和呼吸肌受累為主。

病程：頻繁發生肌無力危象。

胸腺異常：罕見。吡啶斯的明效果不佳或惡化。

dSNMG

特徵：多見於兒童和年輕成人，通常為眼肌型MG。

病程：一般輕度。胸腺瘤風險低。

抗LRP4抗體：46%可檢出，發病時多為輕症¹⁾。

抗LRP4陽性型

特點：女性較多（男女比1:2.5）。發病時多為輕症。

頻率：在dSNMG中檢出率為18.7%²⁾。檢出率因地區與方法不同，範圍為2%至50%²⁾。

機轉：LRP4作為agrin的受體，抑制AChR簇集形成。

甲狀腺眼病變合併：約15%的MG患者合併甲狀腺眼病變。MRI顯示眼外肌肥大提示甲狀腺眼病變。MG不會出現眼外肌肥大（重要鑑別點）。眼瞼下垂合併輕度斜視時，是MG的診斷線索。

Q 除了眼瞼下垂和複視外，還會出現哪些症狀？

可能出現延髓麻痺症狀（吞嚥困難、構音障礙）。抗MuSK抗體陽性型易出現呼吸肌障礙，肌無力危象風險高。dSNMG中，眼部症狀和延髓麻痺症狀往往比四肢疲勞更為突出。

3. 原因與風險因素

MG是一種自體免疫疾病，針對神經肌肉接合處突觸後膜的自體抗體損害神經肌肉傳導。

不同抗體的作用機轉：

抗AChR抗體（IgG1）：活化補體級聯反應破壞突觸後膜，並透過抗原調節促進AChR的內化與降解。
抗MuSK抗體（IgG4）：不活化補體系統，但抑制MuSK功能（刺激AChR簇集形成的訊息傳導）。
抗LRP4抗體：LRP4作為agrin的受體，抗LRP4抗體抑制AChR簇集形成及與agrin的交互作用。

抗體陰性的原因： 可能包括檢測方法的限制（存在RIPA無法檢測的低親和力或構象依賴性抗體）、抗體產量低、免疫抑制治療的影響、免疫缺陷、抗原耗竭和免疫衰老等²⁾。

主要風險因素：

胸腺瘤：10%–15%的MG患者合併胸腺瘤。
自體免疫性甲狀腺疾病：約4-5%的重症肌無力患者合併此病。
免疫檢查點抑制劑（ICI）：帕博利珠單抗等藥物可能誘發dSNMG¹⁾。
SARS-CoV-2感染：有感染後新發dSNMG的病例報告³⁾⁴⁾。

4. 診斷與檢查方法

2014年日本神經學會發布了診療指引中的診斷標準。

臨床評估

騰喜龍試驗（依酚氯銨試驗）：靜脈注射抗膽鹼酯酶藥依酚氯銨10mg，每次2.5mg，觀察眼瞼下垂和複視是否消失。由於存在偽陽性和偽陰性，僅顯著改善者判定為陽性。
冰袋試驗：將冰袋置於上眼瞼2分鐘，眼瞼下垂改善≥2mm為陽性。敏感性80-92%，特異性25-100%。
Cogan眼瞼抽搐徵：敏感性75%，特異性99%。
用力閉眼試驗：敏感性94%，特異性91%。
向上注視負荷試驗：讓患者向上注視1分鐘，觀察眼瞼下垂或複視是否加重。

血清學檢查

各檢查方法的特性如下所示。

檢查方法	敏感度	備註
RIPA（放射免疫沉澱法）	全身型80~85%，合併胸腺瘤近100%，眼型約50%	AChR抗體檢測的黃金標準²⁾
ELISA	低於RIPA（偽陰性+30%，偽陽性+5%）	易於執行²⁾
活細胞CBA（細胞基礎檢測）	在RIPA陰性的病例中，最多65%呈陽性	在青春期前和眼肌型MG中尤其有用²⁾

抗MuSK抗體（RIPA）：在抗體陰性的MG患者中檢出率為30~40%
抗LRP4抗體：dSNMG患者的檢出率因地區和方法而異，範圍為2%至50%²⁾

神經生理學檢查

SFEMG（單纖維肌電圖）：對神經肌肉接頭疾病最敏感。全身型MG敏感性80-100%，眼肌型MG 85-100%（使用額肌或眼輪匝肌時）²⁾。抗體陰性患者中，若RNS和SFEMG均異常，則對MG診斷具有特別高的特異性。
RNS（重複神經刺激）：以2-5Hz刺激，第1波與第4波之間CMAP波幅衰減≥10%為陽性。全身型MG敏感性約80%，眼肌型MG低於40%。特異性非常高。

影像學檢查與鑑別診斷

胸部CT：檢查有無胸腺瘤。約70%的MG患者有胸腺增生，10-15%有胸腺瘤。
甲狀腺功能檢查：排除自體免疫性甲狀腺疾病。

**鑑別診斷：**甲狀腺眼病（MRI顯示眼外肌肥大；MG無眼外肌肥大）、Lambert-Eaton肌無力症候群、先天性肌無力症候群（CMS；遺傳性，抗體陰性，不適用免疫抑制治療²⁾）、眼咽肌營養不良（OPMD）、慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）。

Q 抗體檢測陰性是否仍可診斷為MG？

可以診斷。SFEMG對眼肌型MG的敏感性高達85-100%，是最可靠的檢查²⁾。冰袋試驗（敏感性80-92%）和Cogan徵（敏感性75%，特異性99%）也是有用的輔助檢查。即使抗體陰性，若RNS和SFEMG均異常，則對MG診斷的特異性很高。

5. 標準治療方法

日本的標準治療方案

胸腺瘤的檢查：CT確認胸腺瘤（或胸腺增大），若合併存在，優先進行擴大胸腺切除術。全身型由神經內科治療，眼肌型由眼科治療。
一線治療：抗膽鹼酯酶藥（吡啶斯的明）
- 美斯地濃®：從每日2片分2次（早、午，間隔至少4小時）開始，可增至每日最多4片。
- 副作用：腹瀉、腹痛（毒蕈鹼樣作用）
- 症狀治療，非根治性治療
- 如果能在半年以上達到緩解，則病程最輕且預後良好
第二線治療：合併使用類固醇（當口服美斯地濃®困難或單用效果不佳時）
- 選擇類固醇脈衝療法、高劑量隔日療法或低劑量口服漸增法之一
- 口服類固醇期間需同時進行骨密度測量和預防骨質疏鬆藥物（阿侖膦酸鈉水合物，骨樂® 35mg 每週一次晨起後口服）
第三線治療：免疫抑制劑他克莫司（普樂可復®）（類固醇效果不佳、難以減停或副作用強時）
- 從每日一次晚餐後2mg開始
- 定期監測他克莫司血中濃度、糖耐量和腎功能
- 如果血中濃度≤5ng/mL且腎功能正常，可增至3mg/日
- 每1~3個月以prednisolone等效劑量5mg的速度逐漸減停類固醇

預後：眼肌型中，未使用類固醇組比使用組更易進展為全身型。在日本治療組中，眼肌型向全身型的轉化率低於10%。

海外治療指南（補充）

在dSNMG的系統性回顧中，最常用的治療是pyridostigmine（84%）、皮質類固醇（76%）、IVIG（27%）和azathioprine（18%）¹⁾。Rituximab（3/3例）、血漿置換（5/6例）和tacrolimus（5/6例）報告了較高的改善率¹⁾。免疫抑制劑（azathioprine、mycophenolate mofetil、cyclosporine、tacrolimus）的有效率超過80%²⁾。

合併惡性腫瘤組預後不良，良好轉歸率為37.5%，顯著低於非惡性腫瘤組的78.6%（p=0.046）¹⁾。

Q 抗MuSK抗體陽性時，治療方法是否不同？

在抗MuSK抗體陽性病例中，吡啶斯的明可能無效或導致症狀惡化。血漿置換和免疫抑制治療（尤其是利妥昔單抗）被認為有效，通常建議與皮質類固醇聯合使用。建議轉診至專科中心。

6. 病理生理學與詳細發病機制

在正常的神經肌肉傳遞中，神經衝動引起突觸前末梢Ca²⁺內流，導致突觸小泡中的乙醯膽鹼（ACh）通過胞吐作用釋放。ACh與突觸後膜上的AChR結合，引起肌肉收縮。

抗AChR抗體（IgG1）導致神經肌肉傳遞障礙的機制：

補體級聯激活 → 突觸後膜破壞
抗原調節 → AChR內化和降解增加
抑制ACh與受體結合後的激活

抗MuSK抗體（IgG4）的機制： 由於屬於IgG4亞類，不激活補體。它們通過抑制MuSK功能（刺激AChR聚集的信號傳導）來損害神經肌肉傳遞。

抗LRP4抗體的機制： LRP4作為聚集蛋白的受體。抗LRP4抗體抑制AChR聚集和與聚集蛋白的相互作用，損害神經肌肉傳遞。

抗體陰性的解釋： 使用活細胞CBA檢測，在RIPA抗AChR抗體陰性的患者中，15-65%可檢測到抗AChR抗體。在抗AChR抗體與抗MuSK抗體皆為陰性的患者中，據報導約8%可檢測到抗MuSK抗體²⁾。這表明可能存在標準檢測無法檢測到的低親和力、構象依賴性抗體。

ICI誘發MG的機制： PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗）導致T細胞自身免疫調控解除，引發針對神經肌肉接合處的自身免疫反應¹⁾。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

艾加莫德（FcRn抑制劑）

艾加莫德是一種人類IgG1抗體Fc片段，透過抑制負責IgG回收的FcRn，降低血清中的致病性自體抗體。在ADAPT試驗中，它被核准用於抗AChR抗體陽性的全身型MG。在日本，無論抗體狀態如何，均已核准⁵⁾。

Sorrenti等人（2024）對一名有28年治療史的難治性三重抗體陰性全身型MG患者（56歲女性）給予艾加莫德10mg/kg共5個週期。觀察到顯著改善：MGFA分級IIIb→IIb，MG-ADL評分11→0，MG-QoL15評分30→0，QMG評分28→6⁵⁾。

補體抑制劑/利妥昔單抗

依庫珠單抗和瑞武利珠單抗已核准用於抗AChR抗體陽性的全身型MG，但尚未在抗體陰性MG中進行臨床試驗。利妥昔單抗（抗CD20單株抗體）在難治性病例中顯示出前景；dSNMG的系統性回顧報告3例中有2例結果良好¹⁾。

透過活細胞CBA進行「重新分類」的期待

活細胞CBA可以檢測標準檢測（RIPA）無法檢測到的聚集型AChR抗體。它有可能將15-65%的RIPA陰性患者重新分類為抗體陽性²⁾⁵⁾，有望帶來更合適的治療選擇。目前僅在專業機構可進行。

8. 參考文獻

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