Миастения гравис (МГ) — это аутоиммунное заболевание, поражающее нервно-мышечный синапс и вызывающее мышечную слабость с утомляемостью. У большинства пациентов обнаруживаются антитела к ацетилхолиновому рецептору (AChR) или к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK). Если оба антитела отрицательны, это называется дважды серонегативной МГ (double-seronegative MG; dSNMG). Если также отрицательны антитела к LRP4, это называется трижды серонегативной МГ (tSNMG).
Распределение подтипов антител при МГ показано ниже.
| Подтип | Примерная частота |
|---|---|
| Антитела к AChR положительны | Около 85% генерализованной МГ, менее 50% глазной МГ |
| Антитела к MuSK положительные | Примерно 30–40% случаев с отрицательными антителами к AChR, около 5% от общего числа |
| Двойной отрицательный (dSNMG) | Около 10% всех случаев МГ |
Систематический обзор 45 случаев dSNMG показал средний возраст диагностики 52,4±20,5 года, 51% женщин, 82% начальных симптомов были глазными (птоз, диплопия), 29% — чисто глазная МГ, 71% — генерализованная МГ 1). У 15 из 45 пациентов (33%) выявлены сопутствующие злокачественные опухоли, из них 8 связаны с ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI) 1).
Ежегодная заболеваемость МГ составляет 9–10 случаев на миллион населения, распространенность — 150–250 случаев на миллион 2).
dSNMG составляет около 10% всех случаев МГ. Однако повторное исследование с помощью анализа на живых клетках (Live CBA) показало, что у 65% пациентов, отрицательных по стандартному тесту (RIPA), могут быть обнаружены антитела к AChR 2), что позволяет предположить, что истинно «серонегативных» случаев может быть еще меньше.
Анти-AChR-положительный тип
Особенности: часто начинается как глазная форма МГ, относительно легкое течение.
Течение: высокая частота ремиссий, низкая частота миастенических кризов.
Аномалии тимуса: возможна ассоциация с тимомой или гиперплазией тимуса.
Анти-MuSK-положительный тип
Особенности: чаще у женщин. Преобладают бульбарные симптомы и нарушение дыхательных мышц.
Течение: частые миастенические кризы.
Аномалии тимуса: редко. Недостаточный эффект или ухудшение на фоне пиридостигмина.
dSNMG
Особенности: чаще у детей и молодых взрослых, обычно глазная форма МГ.
Течение: обычно легкое. Низкий риск тимомы.
Антитела к LRP4: выявляются в 46% случаев, в начале часто легкое течение 1).
Анти-LRP4-положительный тип
Особенности: чаще у женщин (соотношение мужчин и женщин 1:2,5). В начале заболевания симптомы обычно легкие.
Частота: выявляется у 18,7% пациентов с dSNMG2). Частота выявления варьирует от 2 до 50% в зависимости от региона и метода2).
Механизм: LRP4 функционирует как рецептор агрина и ингибирует образование кластеров AChR.
Сочетание с эндокринной офтальмопатией: примерно у 15% пациентов с MG наблюдается сопутствующая эндокринная офтальмопатия. Увеличение экстраокулярных мышц на МРТ указывает на эндокринную офтальмопатию. При MG увеличения экстраокулярных мышц не наблюдается (важный дифференциальный признак). Если птоз сочетается с легким косоглазием, это может быть диагностическим признаком MG.
Могут возникать бульбарные симптомы (нарушение глотания, нарушение речи). При анти-MuSK-антитело-положительном типе также часто возникают нарушения дыхательных мышц, с высоким риском миастенического криза. При dSNMG глазные и бульбарные симптомы имеют тенденцию преобладать над утомляемостью конечностей.
MG — это аутоиммунное заболевание, при котором аутоантитела к постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса нарушают нервно-мышечную передачу.
Механизмы действия по типам антител:
Причины отрицательного результата на антитела: Ограничения методов тестирования (наличие низкоаффинных или конформационно-зависимых антител, не обнаруживаемых RIPA), низкая продукция антител, влияние иммуносупрессивной терапии, иммунодефицит, истощение антигена, иммуносенесценция и др.2).
Основные факторы риска:
В 2014 году Японское неврологическое общество опубликовало диагностические критерии в клинических рекомендациях.
Характеристики каждого метода тестирования приведены ниже.
| Метод тестирования | Чувствительность | Примечания |
|---|---|---|
| RIPA (радиоиммунопреципитация) | Генерализованная форма 80–85%, тимома почти 100%, глазная форма около 50% | Золотой стандарт выявления антител к AChR 2) |
| ELISA | Ниже, чем RIPA (ложноотрицательные +30%, ложноположительные +5%) | Легко выполним 2) |
| Живой CBA (анализ на живых клетках) | Положительный у до 65% RIPA-отрицательных пациентов | Особенно полезен при препубертатной и глазной МГ 2) |
Дифференциальная диагностика: Эндокринная офтальмопатия (на МРТ увеличение экстраокулярных мышц; при МГ увеличения нет), синдром Ламберта-Итона, врожденные миастенические синдромы (CMS; наследственные, серонегативные, не поддающиеся иммуносупрессивной терапии2)), окулофарингеальная мышечная дистрофия (OPMD), хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия (CPEO).
Да, можно. SFEMG имеет чувствительность 85–100% при глазной МГ и является наиболее надежным тестом2). Ледяной тест (чувствительность 80–92%) и симптом Когана (чувствительность 75%, специфичность 99%) также являются полезными вспомогательными тестами. Даже при отрицательных антителах, если и РНС, и SFEMG аномальны, специфичность для диагноза МГ высока.
Обследование на тимому : КТ для подтверждения тимомы (или увеличения тимуса). При сопутствующей патологии предпочтительна расширенная тимэктомия. Генерализованную МГ лечит невролог, глазную МГ — офтальмолог.
Первая линия: Антихолинэстеразные препараты (пиридостигмин)
Вторая линия: комбинация со стероидами (при затруднении приема Местинона® внутрь или недостаточной эффективности монотерапии)
Третья линия: иммуносупрессант такролимус (Програф®) (при недостаточной эффективности стероидов, трудностях отмены или выраженных побочных эффектах)
Прогноз: При глазной форме группа без стероидов чаще переходит в генерализованную форму, чем группа, получающая лечение. В леченой японской популяции частота перехода от глазной к генерализованной форме составляет менее 10%.
В систематическом обзоре dSNMG наиболее часто используемыми методами лечения были пиридостигмин (84%), кортикостероиды (76%), внутривенный иммуноглобулин (27%) и азатиоприн (18%)1). Высокие показатели улучшения были зарегистрированы при применении ритуксимаба (3/3 случая), плазмафереза (5/6 случаев) и такролимуса (5/6 случаев)1). Частота ответа на иммуносупрессанты (азатиоприн, микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус) превышает 80%2).
Прогноз неблагоприятен в группе с сопутствующей злокачественной опухолью: частота благоприятных исходов составила 37,5%, что значительно ниже, чем в группе без злокачественной опухоли (78,6%) (p=0,046)1).
При положительных антителах к MuSK пиридостигмин может быть неэффективен или вызывать ухудшение симптомов. Плазмаферез и иммуносупрессивная терапия (особенно ритуксимаб) считаются эффективными, часто рекомендуется комбинация с кортикостероидами. Желательно направление в специализированный центр.
При нормальной нервно-мышечной передаче нервный импульс вызывает приток Ca²⁺ в пресинаптическое окончание, что приводит к высвобождению ацетилхолина (АХ) из синаптических пузырьков путем экзоцитоза. АХ связывается с АХР на постсинаптической мембране, вызывая мышечное сокращение.
Механизмы нарушения нервно-мышечной передачи антителами к АХР (IgG1):
Механизм антител к MuSK (IgG4): Будучи подклассом IgG4, они не активируют комплемент. Они нарушают нервно-мышечную передачу, ингибируя функцию MuSK (сигнализация, стимулирующая кластеризацию АХР).
Механизм антител к LRP4: LRP4 служит рецептором для агрина. Антитела к LRP4 ингибируют кластеризацию АХР или взаимодействие с агрином, нарушая нервно-мышечную передачу.
Интерпретация серонегативности: Живой CBA может выявить антитела к АХР у 15–65% пациентов с отрицательным RIPA и антитела к MuSK у дополнительных 8% 2). Это предполагает наличие низкоаффинных или конформационно-зависимых антител, которые не обнаруживаются стандартными тестами.
Механизм ИКИ-индуцированной МГ: Отмена аутоиммунного контроля Т-клеток ингибиторами PD-1 (пембролизумаб и др.) вызывает аутоиммунную реакцию против нервно-мышечного синапса1).
Эфгартигимод представляет собой Fc-фрагмент человеческого антитела IgG1, который снижает уровень патогенных аутоантител в сыворотке, ингибируя FcRn, ответственный за рециклинг IgG. В исследовании ADAPT он был одобрен для генерализованной МГ с положительными анти-AChR антителами. В Японии он одобрен независимо от статуса антител5).
Sorrenti и соавт. (2024) ввели 5 циклов эфгартигимода 10 мг/кг пациентке 56 лет с рефрактерной тройной антитело-негативной генерализованной МГ с 28-летним анамнезом лечения. Наблюдалось значительное улучшение: классификация MGFA IIIb→IIb, шкала MG-ADL 11→0, шкала MG-QoL15 30→0, шкала QMG 28→65).
Экулизумаб и равулизумаб одобрены для генерализованной МГ с положительными анти-AChR антителами, однако клинические испытания при антитело-негативной МГ не проводились. Ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело) перспективен при рефрактерных случаях; систематический обзор dSNMG сообщил о благоприятных исходах в 2 из 3 случаев1).
Live CBA может обнаруживать кластеризованные анти-AChR антитела, не выявляемые стандартным тестом (RIPA). Он может реклассифицировать 15–65% RIPA-отрицательных пациентов как антитело-положительных2)5), что может привести к более подходящему выбору лечения. В настоящее время он доступен только в специализированных учреждениях.
