Синдром Ламберта-Итона (LEMS) — это заболевание нервно-мышечного синапса, характеризующееся пресинаптическими аутоантителами к потенциал-зависимым кальциевым каналам (VGCC) двигательных нервных окончаний. Он имеет парадоксальную особенность: временное улучшение мышечной силы после повторных произвольных сокращений мышц.
Неврологические признаки, связанные со злокачественными опухолями, были впервые описаны в 1953 году. В 1956 году Ламберт и Итон сообщили об электрофизиологических аномалиях, а в 1957 году синдром был установлен как клиническая единица7).
Годовая заболеваемость оценивается в 0,6 на миллион, а распространенность — в 2,8 на миллион7). Это составляет одну десятую-четырнадцатую часть заболеваемости МГ, а распространенность в 46 раз ниже. У 47–62% пациентов с LEMS имеется сопутствующий рак8).
Средний возраст начала SCLC-ассоциированного LEMS (SCLC-LEMS) составляет около 60 лет, причем 65–75% составляют мужчины. Неопухолевый LEMS (NT-LEMS) имеет бимодальное распределение с пиками в 35 и 60 лет и чаще встречается у женщин. Детский LEMS крайне редок, в литературе описано всего 13 случаев5).
МГ вызывается антителами к постсинаптическим ацетилхолиновым рецепторам (AChR), при этом глазные и бульбарные симптомы появляются рано. LEMS вызывается антителами к пресинаптическим потенциал-зависимым кальциевым каналам (VGCC), а глазные симптомы появляются поздно и часто слабо выражены. Направление прогрессирования также различается: МГ прогрессирует от головы к ногам, тогда как LEMS — от ног к голове. Подробнее см. в разделе «Диагностика и методы обследования».
Слабость мышц конечностей является наиболее частой жалобой. Она симметрична, имеет суточные колебания и усиливается при согревании тела. Ноги поражаются сильнее, чем руки, что затрудняет вставание со стула или подъем по лестнице.
Симптомы прогрессируют в течение нескольких недель или месяцев от проксимальных мышц к дистальным, от каудальных к краниальным, и в конечном итоге появляются глазные и бульбарные симптомы.
Вегетативные нарушения наблюдаются у 80–96% пациентов. Сухость во рту встречается в 75% случаев, наиболее часто; также возможны эректильная дисфункция, запоры, сухость глаз, ортостатическая гипотензия, ангидроз и задержка мочи. Редко пациенты жалуются на боль или скованность, связанные с мышечной слабостью.
Глазные/бульбарные симптомы наблюдаются у 49–78% пациентов с LEMS. Ретроспективный обзор клиники Мейо, включавший 167 человек, зафиксировал следующее.
Частота субъективных симптомов:
Клинические признаки, выявленные при осмотре:
Сухость глаз и дисфункция зрачка являются глазными признаками вегетативной нейропатии. Глазные симптомы и бульбарный паралич обычно менее выражены, чем при МГ, и часто недооцениваются.
Редко встречаются случаи с изолированными глазными симптомами. Сообщалось о случае, когда пациент обратился с болью в правом глазу, отеком век и двусторонним птозом, а позже был выявлен крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого (LCNEC) 4). Также задокументирован случай ICI-индуцированного LEMS с двусторонним птозом, диплопией и дизартрией 8).
Ниже приведены основные дифференциальные признаки МГ и LEMS.
| Параметр | МГ | LEMS |
|---|---|---|
| Мишень антител | постсинаптический AChR | пресинаптический VGCC |
| связанная опухоль | тимома | SCLC |
| Время появления глазных симптомов | Обычно на ранней стадии | Поздняя стадия/тяжелые случаи |
| Направление прогрессирования | Краниальное → каудальное | Каудальное → краниальное |
| Мышечная сила после нагрузки | Ухудшение | Улучшение |
| Сухожильные рефлексы | Редко ослаблены | Часто отсутствуют, усиливаются после сокращения |
| Вегетативные нарушения | Редко | Часто |
| Эффект пиридостигмина | Выраженный | Минимальный |
При LEMS глазные и бульбарные симптомы появляются на поздних стадиях заболевания, сообщается о 49–78% случаев, но они часто недооцениваются. Мышечная слабость при LEMS прогрессирует от каудальных отделов (нижние конечности) к краниальным (глаза), поэтому для появления глазных симптомов требуется время. Кроме того, в отличие от миастении гравис, эффект пиридостигмина ограничен, что также приводит к задержке диагностики.
LEMS возникает либо как паранеопластический синдром, либо как приобретенное аутоиммунное заболевание, связанное с другими аутоиммунными заболеваниями.
Примерно в 60% случаев LEMS выявляется основная опухоль, чаще всего SCLC. Курение является фактором риска развития SCLC. Сообщается также о других опухолях, помимо SCLC.
Среди редких ассоциированных опухолей второй случай нейроэндокринного рака гортани (PD-NEC) был описан в литературе2), и только три случая ассоциации с LCNEC зарегистрированы4).
Связано с основным аутоиммунным заболеванием (например, заболеванием щитовидной железы), примерно в 65% случаев выявляется гаплотип HLA-B8-DR3. У детей с NT-LEMS наблюдается связь с аутоиммунной предрасположенностью (антитела к TPO, положительные ANA)5).
Сообщалось, что ICI, такие как пембролизумаб, ниволумаб и атезолизумаб, могут индуцировать LEMS в качестве irAE1,6,8). С распространением применения ICI эта форма LEMS может увеличиться в будущем.
Тест повторной стимуляции нерва (RNS) обладает высокой чувствительностью и специфичностью для окончательной диагностики LEMS.
Конкретные цифры: в случаях PCD-LEMS зарегистрировано увеличение амплитуды CMAP в покое с 0,7 мВ до 4,3 мВ после максимального произвольного сокращения3). В случаях LEMS, индуцированного ICI, сообщалось о 16,3-кратном увеличении при стимуляции 50 Гц6) и увеличении на 688,5%8).
Это полезный биомаркер для идентификации SCLC-LEMS.
Положительный результат на антитела к SOX-1 в сочетании с паранеопластической дегенерацией мозжечка (ПДМ) с высокой вероятностью указывает на наличие МРЛ. Сообщалось о случаях, когда МРЛ размером 18 мм был обнаружен только при вскрытии3), и опухоль часто трудно выявить с помощью визуализации.
Следующий показатель используется как инструмент для прогнозирования вероятности наличия SCLC.
Факторы DELTA-P
D — Dysarthria : наличие дизартрии
E — Erectile dysfunction : эректильная дисфункция (женщины исключены)
L — Loss of weight : потеря веса на 5% и более
T — Tobacco use : курение на момент начала заболевания
A — Возраст ≥ 50 : 50 лет и старше
P — Функциональный статус : Функциональный статус по Карновскому < 70
Баллы и прогнозируемая вероятность
Баллы 0–1 : Вероятность SCLC 0–2,6 %
Баллы 4 : Вероятность SCLC 93,5 %
Баллы 5 : Вероятность SCLC 96,6 %
Оценка 6: Вероятность SCLC 100%
После диагностики LEMS необходимо проводить скрининг опухолей с помощью ПЭТ или МРТ грудной клетки каждые 3–6 месяцев в течение как минимум 2 лет7). Особенно агрессивный скрининг важен у пациентов с высоким баллом по шкале DELTA-P.
Частота ошибочной диагностики LEMS достигает примерно 58%7). К заболеваниям, которые следует дифференцировать, относятся следующие.
Рекомендуется скрининг опухолей с помощью ПЭТ или МРТ грудной клетки каждые 3–6 месяцев в течение как минимум 2 лет. Для стратификации риска развития SCLC и определения интенсивности скрининга желательно использовать шкалу DELTA-P. При положительных антителах к SOX-1 или трудностях визуализации опухоли необходимо длительное наблюдение, так как в некоторых случаях диагноз был установлен только при аутопсии.
При наличии основной опухоли лечение опухоли является приоритетным. Противоопухолевая терапия также улучшает симптомы LEMS.
3,4-диаминопиридин (амифампридин) : Препарат первой линии, одобренный FDA. Существует две формы: для лиц от 17 лет и для детей 6–17 лет. Блокирует потенциал-зависимые калиевые каналы пресинаптической мембраны, удлиняя деполяризацию и увеличивая время открытия потенциал-зависимых кальциевых каналов, что усиливает высвобождение ацетилхолина. Побочные эффекты: преходящие парестезии, желудочно-кишечные симптомы, судороги при высоких дозах. Противопоказан при наличии судорог в анамнезе. Не одобрен в Японии по состоянию на 2022 год 6).
Пиридостигмин : Ингибитор ацетилхолинэстеразы. Эффективность при LEMS ограничена по сравнению с MG. В одном случае пиридостигмин 180 мг/сут в течение 5 дней был неэффективен 8).
Гуанидин : Используется в комбинации с пиридостигмином. При высоких дозах риск почечной недостаточности и миелосупрессии.
ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин) : 20 г/день × 5 дней улучшил рецидив LEMS1). 25 г/день × 5 дней + пульс-терапия стероидами улучшила8). Сообщается об улучшении после добавления ВВИГ в случае, когда пульс-терапия стероидами была неэффективна6).
Пульс-терапия стероидами (mPSL) : 1 г/день × 3 дня6,8)
Плазмаферез : используется при тяжелых и быстро прогрессирующих случаях
В Японии, поскольку 3,4-диаминопиридин не одобрен, в качестве альтернативы используются пиридостигмин (ограниченная эффективность), иммуносупрессивная терапия (преднизолон, азатиоприн), ВВИГ и плазмаферез. При LEMS, индуцированном ИКИ, сообщалось об эффективности комбинации пульс-терапии стероидами и ВВИГ.
При нормальной нервно-мышечной передаче потенциал действия двигательного нерва открывает потенциал-зависимые кальциевые каналы P/Q-типа (VGCC), и приток Ca²⁺ вызывает слияние и высвобождение везикул, содержащих ацетилхолин (ACh), из мембраны нервного окончания. Это высвобождение ACh запускает мышечное сокращение.
При LEMS аутоантитела к VGCC (в основном P/Q-типа, частично N-типа) ингибируют приток Ca²⁺ и снижают высвобождение ACh. Это основной механизм мышечной слабости 7). Временное улучшение мышечной силы после повторной стимуляции объясняется накоплением Ca²⁺ в окончании, что частично восстанавливает высвобождение ACh.
Опухолевые клетки SCLC экспрессируют VGCC. Предполагается паранеопластический аутоиммунный механизм, при котором антитела к VGCC, выработанные в результате иммунного ответа на SCLC, перекрестно реагируют с VGCC двигательных нервных окончаний, вызывая LEMS.
Примерно у 65% случаев NT-LEMS обнаруживается гаплотип HLA-B8-DR3, что указывает на генетическую предрасположенность к аутоиммунитету в развитии заболевания.
SOX-1 — это фактор транскрипции, участвующий в дифференцировке эпителиальных клеток дыхательных путей, экспрессируемый в МРЛ. Антитела к SOX-1 также реагируют с ядрами глиальных клеток Бергмана в мозжечке и могут индуцировать мозжечковую атаксию (паранеопластическую мозжечковую дегенерацию; PCD)3).
Примерно у 10% пациентов с LEMS развивается PCD (PCD-LEMS). У пациентов с PCD-LEMS положительный результат на антитела к SOX-1 с высокой вероятностью указывает на наличие SCLC. Даже если опухоль трудно обнаружить с помощью КТ, были зарегистрированы случаи, когда SCLC выявляли только при аутопсии 3), поэтому антитела к SOX-1 являются важным биомаркером для раннего выявления опухоли.
Считается, что иммунная активация, вызванная ИКИ, активирует выработку антител к VGCC, что приводит к развитию LEMS. Если это происходит во время полной ремиссии опухоли, это сильно указывает на irAE и требует дифференциации от паранеопластической нейропатии (PNS) 1,6,8).
Yamazoe и соавт. (2023) провели обзор 7 случаев LEMS, индуцированного ICI, в литературе8). Распределение основных заболеваний: МРЛ 4 случая, нейроэндокринная опухоль 1 случай, плоскоклеточный рак 1 случай, плоскоклеточный рак + крупноклеточный НЭК 1 случай. Причинные препараты: атезолизумаб 2 случая, пембролизумаб 2 случая, ниволумаб 2 случая, ниволумаб + ипилимумаб 1 случай. Результаты лечения были неоднородными8).
В отчете Yamazoe и соавт. (2023) у пациента с ES-MРЛ, у которого развился LEMS после 5 циклов поддерживающей терапии атезолизумабом, наблюдалось улучшение после пульс-терапии стероидами + ВВИГ, и через 18 месяцев после отмены атезолизумаба не было рецидива неврологических симптомов или роста опухоли8). Это наблюдение указывает на возможность сохранения противоопухолевого эффекта после отмены ICI.
Takigawa и соавт. (2023) сообщили о случае irAE рецидива LEMS после введения пембролизумаба по поводу NSCLC у 73-летней женщины, у которой LEMS, ассоциированный с SCLC, находился в полной ремиссии в течение 22 лет1). Исходный титр антител к P/Q-типу VGCC составлял 2472,9 пмоль/л, тогда как при рецидиве он был низким — 124,9 пмоль/л, и улучшение наступило на фоне только IVIG (20 г/сут × 5 дней). Проба с эдрофонием не выявила изменений птоза, что подтвердило дифференциацию с MG1).
Около 93% случаев LEMS возникают до диагностики SCLC, и время начала LEMS, а также статус опухоли помогают отличить PNS от irAE. irAE LEMS, индуцированного ICI, возникает в среднем после 5,5 циклов ICI8).
В Японии амифампридин не одобрен, и сообщается о его недоступности даже в случаях LEMS, индуцированного ICI6). В связи с расширением применения ICI для лечения SCLC после исследования IMpower133 ожидается рост числа случаев LEMS, индуцированного ICI6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
