लैम्बर्ट-ईटन मायस्थेनिक सिंड्रोम (LEMS) एक न्यूरोमस्कुलर जंक्शन रोग है जो मोटर तंत्रिका अंत पर वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल (VGCC) के खिलाफ प्रीसिनैप्टिक ऑटोएंटीबॉडी द्वारा विशेषता है। इसमें स्वैच्छिक मांसपेशियों के बार-बार व्यायाम के बाद मांसपेशियों की ताकत में अस्थायी सुधार का विरोधाभासी लक्षण होता है।
घातक ट्यूमर से जुड़े न्यूरोलॉजिकल लक्षण पहली बार 1953 में रिपोर्ट किए गए थे। 1956 में लैम्बर्ट और ईटन ने इलेक्ट्रोफिजियोलॉजिकल असामान्यताओं की सूचना दी, और 1957 में इसे एक नैदानिक सिंड्रोम के रूप में स्थापित किया गया7)।
वार्षिक घटना दर 0.6 प्रति मिलियन और प्रसार 2.8 प्रति मिलियन अनुमानित है7)। यह MG की घटना दर का 10-14वां भाग और प्रसार का 46 गुना कम है। LEMS के 47-62% रोगियों में कैंसर सह-अस्तित्व में होता है8)।
SCLC से संबंधित LEMS (SCLC-LEMS) की औसत आयु लगभग 60 वर्ष है, जिसमें 65-75% पुरुष होते हैं। गैर-ट्यूमर LEMS (NT-LEMS) 35 और 60 वर्ष की आयु में दो शिखर दिखाता है, जो महिलाओं में अधिक आम है। बच्चों में LEMS अत्यंत दुर्लभ है, साहित्य में केवल 13 मामले रिपोर्ट किए गए हैं5)।
MG पोस्टसिनेप्टिक एसिटाइलकोलाइन रिसेप्टर (AChR) के खिलाफ एंटीबॉडी के कारण होता है, जिसमें नेत्र और बल्बर लक्षण जल्दी दिखाई देते हैं। LEMS प्रीसिनेप्टिक VGCC के खिलाफ एंटीबॉडी के कारण होता है, और नेत्र लक्षण देर से प्रकट होते हैं और अक्सर हल्के होते हैं। प्रगति की दिशा भी भिन्न होती है: MG सिर से पैर की ओर बढ़ता है, जबकि LEMS पैर से सिर की ओर बढ़ता है। विवरण के लिए «निदान और जांच विधियाँ» अनुभाग देखें।
अंगों की मांसपेशियों में कमजोरी सबसे आम शिकायत है। यह सममित होती है और दिनभर में बदलती रहती है, तथा शरीर गर्म होने पर बिगड़ जाती है। पैरों में बांहों की तुलना में अधिक कमजोरी होती है, जिससे कुर्सी से उठना या सीढ़ियाँ चढ़ना मुश्किल हो जाता है।
लक्षण कुछ हफ्तों से लेकर कुछ महीनों में समीपस्थ मांसपेशियों से दूरस्थ मांसपेशियों, पूंछ की ओर से सिर की ओर बढ़ते हैं, और अंततः आंख और बल्बर लक्षण प्रकट होते हैं।
स्वायत्त तंत्रिका विकार 80-96% रोगियों में पाए जाते हैं। मुंह का सूखना 75% में सबसे आम है, इसके अलावा स्तंभन दोष, कब्ज, आंखों का सूखना, ऑर्थोस्टैटिक हाइपोटेंशन, पसीना न आना और मूत्र प्रतिधारण हो सकते हैं। कभी-कभी मांसपेशियों की कमजोरी के साथ दर्द या अकड़न की शिकायत होती है।
LEMS के 49-78% मामलों में नेत्र/नेत्रगोलक संबंधी लक्षण बताए गए हैं। मेयो क्लिनिक के 167 रोगियों पर किए गए पूर्वव्यापी समीक्षा में निम्नलिखित दर्ज किए गए।
व्यक्तिपरक लक्षणों के रूप में बताई गई आवृत्ति:
जांच में पाए गए नैदानिक निष्कर्ष:
ड्राई आई और प्यूपिलरी डिसफंक्शन ऑटोनोमिक न्यूरोपैथी के अंतर्नेत्रीय लक्षण हैं। नेत्र लक्षण और बल्बर पाल्सी आमतौर पर MG की तुलना में हल्के होते हैं और इन्हें कम आंका जाता है।
शायद ही कभी, कुछ मामले पृथक नेत्र लक्षणों के साथ शुरू होते हैं। एक मामला रिपोर्ट किया गया है जिसमें रोगी दाहिनी आंख में दर्द, पलकों की सूजन और द्विपक्षीय पीटोसिस के साथ प्रस्तुत हुआ, और बाद में फेफड़े के बड़े कोशिका न्यूरोएंडोक्राइन कार्सिनोमा (LCNEC) का पता चला 4)। इसके अलावा, द्विपक्षीय पीटोसिस, डिप्लोपिया और डिसरथ्रिया के साथ ICI-प्रेरित LEMS भी दर्ज किया गया है 8)।
नीचे MG और LEMS के प्रमुख विभेदक बिंदु दिए गए हैं।
| आइटम | MG | LEMS |
|---|---|---|
| एंटीबॉडी लक्ष्य | पोस्टसिनैप्टिक AChR | प्रीसिनैप्टिक VGCC |
| संबंधित ट्यूमर | थाइमोमा | SCLC |
| नेत्र लक्षणों का समय | प्रारंभ में सामान्य | देर से/गंभीर मामले |
| रोग प्रगति की दिशा | सिर से पूंछ की ओर | पूंछ से सिर की ओर |
| व्यायाम के बाद मांसपेशियों की ताकत | बिगड़ना | सुधार |
| टेंडन रिफ्लेक्स | शायद ही कभी कम होना | अक्सर अनुपस्थित, संकुचन के बाद बढ़ना |
| स्वायत्त तंत्रिका विकार | दुर्लभ | सामान्य |
| पाइरिडोस्टिग्मिन का प्रभाव | स्पष्ट | न्यूनतम |
LEMS में नेत्र और बल्बर लक्षण रोग के अंतिम चरण में प्रकट होते हैं, 49-78% मामलों में रिपोर्ट किए गए हैं, लेकिन इन्हें कम आंका जाता है। LEMS में मांसपेशियों की कमजोरी पुच्छीय (निचले अंगों) से कपालीय (आंखों) की ओर बढ़ती है, जिससे नेत्र लक्षणों के प्रकट होने में समय लगता है। इसके अलावा, मायस्थेनिया ग्रेविस के विपरीत, पाइरिडोस्टिग्माइन का प्रभाव सीमित होता है, जो निदान में देरी का कारण बनता है।
LEMS या तो पैरानियोप्लास्टिक सिंड्रोम के रूप में या ऑटोइम्यून बीमारियों से जुड़े अधिग्रहित ऑटोइम्यून रोग के रूप में होता है।
लगभग 60% LEMS मामलों में अंतर्निहित ट्यूमर पाया जाता है, जिसमें SCLC सबसे आम है। धूम्रपान SCLC से संबंधित जोखिम कारक है। SCLC के अलावा अन्य ट्यूमर भी रिपोर्ट किए गए हैं।
दुर्लभ संबंधित ट्यूमर के रूप में, स्वरयंत्र के न्यूरोएंडोक्राइन कार्सिनोमा (PD-NEC) के साथ संयोग का दूसरा मामला साहित्य में रिपोर्ट किया गया है2), और LCNEC के साथ संयोग के केवल तीन मामले साहित्य में हैं4).
अंतर्निहित ऑटोइम्यून बीमारी (जैसे थायरॉइड रोग) से संबंधित, लगभग 65% में HLA-B8-DR3 हैप्लोटाइप पाया जाता है। बच्चों में NT-LEMS में ऑटोइम्यून प्रवृत्ति (एंटी-TPO एंटीबॉडी, ANA पॉजिटिव) से संबंध देखा गया है5)।
पेम्ब्रोलिज़ुमैब, निवोलुमैब और एटेज़ोलिज़ुमैब जैसे ICI द्वारा LEMS को irAE के रूप में प्रेरित करने की सूचना मिली है1,6,8)। ICI प्रशासन के प्रसार के साथ, LEMS का यह रूप भविष्य में बढ़ सकता है।
बार-बार तंत्रिका उत्तेजना परीक्षण (RNS) LEMS के निश्चित निदान के लिए उच्च संवेदनशीलता और विशिष्टता दर्शाता है।
विशिष्ट आंकड़ों के अनुसार, PCD-LEMS मामलों में आराम के समय CMAP 0.7 mV से अधिकतम स्वैच्छिक संकुचन के बाद 4.3 mV तक वृद्धि दर्ज की गई है3)। ICI-प्रेरित LEMS मामलों में 50 Hz उत्तेजना पर 16.3 गुना वृद्धि6) और 688.5% वृद्धि8) की सूचना दी गई है।
यह SCLC-LEMS की पहचान के लिए उपयोगी बायोमार्कर है।
SOX-1 एंटीबॉडी पॉजिटिव और पैरानियोप्लास्टिक सेरेबेलर डिजनरेशन (PCD) के साथ होने पर SCLC की उपस्थिति का दृढ़ संकेत मिलता है। ऐसे मामले भी रिपोर्ट किए गए हैं जहां शव परीक्षण में 18 मिमी का SCLC पाया गया3), और ट्यूमर अक्सर इमेजिंग में पता लगाने में कठिन होता है।
SCLC की उपस्थिति की संभावना का अनुमान लगाने के लिए निम्नलिखित स्कोर का उपयोग किया जाता है।
DELTA-P के कारक
D — Dysarthria : वाक् विकार की उपस्थिति
E — Erectile dysfunction : स्तंभन दोष (महिलाओं को छोड़कर)
L — Loss of weight : 5% या अधिक वजन कम होना
T — Tobacco use : रोग की शुरुआत में धूम्रपान
A — आयु ≥ 50 : 50 वर्ष या उससे अधिक
P — प्रदर्शन स्थिति : कार्नोफ़्स्की प्रदर्शन स्थिति < 70
स्कोर और अनुमानित संभावना
स्कोर 0–1 : SCLC संभावना 0–2.6%
स्कोर 4 : SCLC संभावना 93.5%
स्कोर 5 : SCLC संभावना 96.6%
स्कोर 6: SCLC संभावना 100%
LEMS निदान के बाद कम से कम 2 वर्षों तक हर 3-6 महीने में PET या छाती MRI द्वारा ट्यूमर स्क्रीनिंग की जानी चाहिए7)। उच्च DELTA-P स्कोर वाले रोगियों में विशेष रूप से आक्रामक स्क्रीनिंग महत्वपूर्ण है।
LEMS की गलत निदान दर लगभग 58% तक पहुँचती है7)। निम्नलिखित रोगों को विभेदक निदान में शामिल किया जाना चाहिए।
कम से कम 2 वर्षों तक हर 3-6 महीने में PET या छाती MRI द्वारा ट्यूमर स्क्रीनिंग की सिफारिश की जाती है। SCLC जटिलता के जोखिम को स्तरीकृत करने और स्क्रीनिंग की तीव्रता निर्धारित करने के लिए DELTA-P स्कोर का उपयोग करना उचित है। SOX-1 एंटीबॉडी पॉजिटिव मामलों या इमेजिंग में ट्यूमर का पता लगाना मुश्किल होने पर, दीर्घकालिक सावधानी आवश्यक है, क्योंकि कुछ मामले शव परीक्षण में ही सामने आए हैं।
यदि कोई अंतर्निहित ट्यूमर मौजूद है, तो ट्यूमर का उपचार प्राथमिकता है। ट्यूमर के उपचार से LEMS के लक्षणों में भी सुधार होता है।
3,4-डायमिनोपाइरीडीन (एमिफैमप्रिडीन) : FDA द्वारा अनुमोदित प्रथम-पंक्ति दवा। 17 वर्ष और उससे अधिक के लिए तथा 6-17 वर्ष के लिए दो फॉर्मूलेशन उपलब्ध हैं। यह प्रीसिनैप्टिक झिल्ली के वोल्टेज-गेटेड पोटेशियम चैनलों को अवरुद्ध करता है, विध्रुवण को लंबा करता है, जिससे VGCC के खुले रहने का समय बढ़ जाता है और ACh का स्राव बढ़ जाता है। दुष्प्रभावों में क्षणिक पेरेस्थेसिया, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षण और उच्च खुराक पर दौरे शामिल हैं। दौरे का इतिहास एक निषेध है। जापान में 2022 तक अनुमोदित नहीं है 6)।
पाइरिडोस्टिग्माइन : एसिटाइलकोलिनेस्टरेज़ अवरोधक। LEMS में MG की तुलना में प्रभाव सीमित है। एक मामले में, पाइरिडोस्टिग्माइन 180 मिलीग्राम/दिन 5 दिनों तक अप्रभावी रहा 8)।
गुआनिडीन : पाइरिडोस्टिग्माइन के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है। उच्च खुराक पर गुर्दे की विफलता और मायलोसप्रेशन का जोखिम।
IVIG (अंतःशिरा इम्यूनोग्लोबुलिन) : 20 ग्राम/दिन × 5 दिनों से LEMS पुनरावृत्ति में सुधार1)। 25 ग्राम/दिन × 5 दिन + स्टेरॉयड पल्स से सुधार8)। एक मामला जहां स्टेरॉयड पल्स अकेला अप्रभावी था, IVIG जोड़ने के बाद सुधार6)।
स्टेरॉयड पल्स थेरेपी (mPSL) : 1 ग्राम/दिन × 3 दिन6,8)
प्लाज्मा विनिमय (प्लाज्माफेरेसिस) : गंभीर और तेजी से बढ़ने वाले मामलों में उपयोग
सामान्य तंत्रिका-पेशी संचरण में, मोटर तंत्रिका की क्रिया क्षमता P/Q प्रकार के VGCC (वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनल) को खोलती है, और Ca²⁺ प्रवाह से एसिटाइलकोलाइन (ACh) युक्त पुटिकाएं तंत्रिका अंतिम झिल्ली से जुड़कर मुक्त होती हैं। यह ACh मुक्ति मांसपेशी संकुचन को ट्रिगर करती है।
LEMS में, VGCC (मुख्य रूप से P/Q प्रकार, कुछ N प्रकार) के विरुद्ध स्वप्रतिपिंड Ca²⁺ प्रवाह को बाधित करते हैं और ACh मुक्ति को कम करते हैं। यह मांसपेशियों की कमजोरी का मूल तंत्र है 7)। बार-बार उत्तेजना के बाद अस्थायी रूप से मांसपेशियों की ताकत में सुधार इसलिए माना जाता है क्योंकि Ca²⁺ अंतिम भाग में जमा हो जाता है और ACh मुक्ति आंशिक रूप से बहाल हो जाती है।
SCLC ट्यूमर कोशिकाएं VGCC व्यक्त करती हैं। SCLC के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के रूप में उत्पादित एंटी-VGCC प्रतिपिंड मोटर तंत्रिका अंतिम के VGCC के साथ क्रॉस-रिएक्ट करते हैं, जिससे LEMS उत्पन्न होता है - यह एक पैरानियोप्लास्टिक स्वप्रतिरक्षी तंत्र माना जाता है।
NT-LEMS के लगभग 65% मामलों में HLA-B8-DR3 हैप्लोटाइप पाया जाता है, जो रोग के विकास में आनुवंशिक स्वप्रतिरक्षी प्रवृत्ति का संकेत देता है।
SOX-1 एक प्रतिलेखन कारक है जो वायुमार्ग उपकला कोशिकाओं के विभेदन में शामिल है और SCLC में व्यक्त होता है। SOX-1 एंटीबॉडी सेरिबैलम के बर्गमैन ग्लियल कोशिका नाभिक के साथ भी प्रतिक्रिया करते हैं और सेरिबेलर गतिभंग (पैरानियोप्लास्टिक सेरिबेलर डिजनरेशन; PCD) को प्रेरित कर सकते हैं3)।
LEMS के लगभग 10% रोगियों में PCD (PCD-LEMS) होता है। PCD-LEMS रोगियों में SOX-1 एंटीबॉडी पॉजिटिव होने पर SCLC की उपस्थिति का दृढ़ संकेत मिलता है। भले ही CT स्कैन में ट्यूमर का पता लगाना मुश्किल हो, ऐसे मामले सामने आए हैं जहां शव परीक्षण में ही SCLC का पता चला 3), इसलिए SOX-1 एंटीबॉडी ट्यूमर के शीघ्र निदान में योगदान देने वाला एक महत्वपूर्ण बायोमार्कर है।
माना जाता है कि ICI द्वारा प्रतिरक्षा सक्रियण VGCC एंटीबॉडी के उत्पादन को सक्रिय करता है और LEMS को प्रेरित करता है। जब यह ट्यूमर के पूर्ण छूट के दौरान होता है, तो यह दृढ़ता से irAE का सुझाव देता है और पैरानियोप्लास्टिक न्यूरोपैथी (PNS) से अंतर करना आवश्यक होता है 1,6,8)।
Yamazoe एट अल. (2023) ने साहित्य में ICI-प्रेरित LEMS के 7 मामलों की समीक्षा की8)। अंतर्निहित बीमारियों का विवरण: SCLC 4 मामले, न्यूरोएंडोक्राइन ट्यूमर 1 मामला, स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा 1 मामला, स्क्वैमस सेल कार्सिनोमा + बड़ी कोशिका NEC 1 मामला। कारण दवाएं: एटेज़ोलिज़ुमैब 2 मामले, पेम्ब्रोलिज़ुमैब 2 मामले, निवोलुमैब 2 मामले, निवोलुमैब + इपिलिमुमैब 1 मामला। उपचार के परिणाम एकसमान नहीं थे8)।
Yamazoe एट अल. (2023) की रिपोर्ट में, ES-SCLC के एक मामले में एटेज़ोलिज़ुमैब रखरखाव चिकित्सा के 5 चक्रों के बाद LEMS विकसित हुआ, जिसमें स्टेरॉयड पल्स + IVIG से सुधार हुआ, और एटेज़ोलिज़ुमैब बंद करने के 18 महीने बाद भी न्यूरोलॉजिकल लक्षणों की पुनरावृत्ति या ट्यूमर वृद्धि नहीं हुई8)। यह एक ऐसा निष्कर्ष है जो ICI बंद करने के बाद भी एंटीट्यूमर प्रभाव के बने रहने की संभावना दर्शाता है।
Takigawa et al. (2023) ने एक 73 वर्षीय महिला में NSCLC के लिए पेम्ब्रोलिज़ुमैब के बाद LEMS की पुनरावृत्ति के irAE मामले की रिपोर्ट की, जिसमें 22 वर्ष पहले SCLC-संबंधित LEMS पूरी तरह से ठीक हो गया था1)। पहली बार में एंटी-P/Q प्रकार VGCC एंटीबॉडी टिटर 2,472.9 pmol/L था, जबकि पुनरावृत्ति पर 124.9 pmol/L था, और केवल IVIG (20 g/दिन × 5 दिन) से सुधार हुआ। एड्रोफोनियम परीक्षण में पीटोसिस में कोई बदलाव नहीं हुआ, जिससे MG से अंतर की पुष्टि हुई1)।
SCLC के निदान से पहले LEMS की शुरुआत लगभग 93% मानी जाती है, और LEMS की शुरुआत का समय और ट्यूमर की स्थिति PNS या irAE में अंतर करने में सहायक होती है। ICI-प्रेरित LEMS का irAE ICI के औसत 5.5 चक्रों पर होता है8)।
जापान में एमिफैमप्रिडीन अनुमोदित नहीं है, और ICI-प्रेरित LEMS मामलों में भी इसकी अनुपलब्धता की सूचना दी गई है6)। IMpower133 परीक्षण आदि के माध्यम से SCLC उपचार के लिए ICI के आवेदन का विस्तार हो रहा है, और भविष्य में ICI-प्रेरित LEMS में वृद्धि की आशंका है6,8)।
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