กลุ่มอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงลัมเบิร์ต-อีตัน (LEMS) เป็นโรคของรอยต่อประสาทและกล้ามเนื้อ ซึ่งมีลักษณะเฉพาะคือมีแอนติบอดีตนเองที่ตำแหน่งก่อนไซแนปส์ต่อช่องแคลเซียมชนิดเปิดปิดตามศักย์ไฟฟ้า (VGCC) ที่ปลายประสาทสั่งการ โรคนี้มีลักษณะที่ขัดแย้งคือกล้ามเนื้อจะดีขึ้นชั่วคราวหลังการเคลื่อนไหวซ้ำๆ ของกล้ามเนื้อที่อยู่ภายใต้อำนาจจิตใจ
รายงานสัญญาณทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกมะเร็งครั้งแรกในปี 1953 ในปี 1956 Lambert และ Eaton รายงานความผิดปกติทางไฟฟ้าสรีรวิทยา และในปี 1957 กลุ่มอาการทางคลินิกได้รับการยอมรับ7).
อุบัติการณ์รายปีประมาณ 0.6 ต่อล้านคน ความชุกประมาณ 2.8 ต่อล้านคน 7) ซึ่งต่ำกว่าอุบัติการณ์ของ MG ถึง 10-14 เท่า และต่ำกว่าความชุกถึง 46 เท่า ผู้ป่วย LEMS 47-62% มีภาวะแทรกซ้อนจากมะเร็ง 8).
อายุเฉลี่ยที่เริ่มมีอาการของ LEMS ที่เกี่ยวข้องกับ SCLC (SCLC-LEMS) อยู่ที่ประมาณ 60 ปี โดย 65-75% เป็นเพศชาย ส่วน LEMS ที่ไม่เกี่ยวข้องกับเนื้องอก (NT-LEMS) มีจุดสูงสุดสองช่วงที่อายุ 35 และ 60 ปี และพบในเพศหญิงมากกว่า LEMS ในเด็กพบได้น้อยมาก โดยมีรายงานเพียง 13 รายในเอกสารทางการแพทย์5).
MG เกิดจากแอนติบอดีต่อตัวรับอะเซทิลโคลีนหลังไซแนปส์ (AChR) โดยอาการทางตาและอาการกล้ามเนื้ออ่อนแรงที่ก้านสมองจะปรากฏตั้งแต่ระยะแรก ส่วน LEMS เกิดจากแอนติบอดีต่อ VGCC ก่อนไซแนปส์ โดยอาการทางตามักปรากฏในระยะหลังของโรคและมักไม่รุนแรง ทิศทางการดำเนินโรคก็แตกต่างกัน: MG ดำเนินจากศีรษะไปทางหาง ในขณะที่ LEMS ดำเนินจากหางไปทางศีรษะ ดูรายละเอียดในหัวข้อ “การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ”
กล้ามเนื้อแขนขาอ่อนแรงเป็นอาการนำที่พบบ่อยที่สุด อาการจะสมมาตรและแปรปรวนในแต่ละวัน แย่ลงเมื่อร่างกายอุ่นขึ้น ขาจะได้รับผลกระทบมากกว่าแขน ทำให้ลุกจากเก้าอี้และขึ้นลงบันไดลำบาก
อาการจะดำเนินไปเป็นเวลาหลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน จากกล้ามเนื้อส่วนต้นไปยังส่วนปลาย จากส่วนล่างไปยังส่วนบน และในที่สุดจะเกิดอาการทางตาและกระบอกตา
ความผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติพบได้ในผู้ป่วย 80-96% ปากแห้งเป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด (75%) นอกจากนี้ยังมีภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ ท้องผูก ตาแห้ง ความดันโลหิตต่ำเมื่อเปลี่ยนท่า เหงื่อออกน้อย และปัสสาวะคั่ง ไม่ค่อยพบผู้ป่วยบ่นว่าปวดหรือตึงที่เกี่ยวข้องกับกล้ามเนื้ออ่อนแรง
อาการทางตาพบได้ใน 49–78% ของผู้ป่วย LEMS ในการทบทวนย้อนหลังของผู้ป่วย 167 รายที่ Mayo Clinic พบว่า:
ความถี่ของอาการที่ผู้ป่วยรายงาน:
ผลการตรวจทางคลินิกที่ยืนยันจากการตรวจ:
ตาแห้งและความผิดปกติของรูม่านตาเป็นสัญญาณทางตาของโรคเส้นประสาทอัตโนมัติ อาการทางตาและอัมพาตของกล้ามเนื้อบัลบาร์โดยทั่วไปไม่รุนแรงเมื่อเทียบกับ MG และมักถูกประเมินต่ำเกินไป
พบได้น้อยที่มีผู้ป่วยแสดงอาการทางตาเพียงอย่างเดียว มีรายงานผู้ป่วยที่มาด้วยอาการปวดตาขวา เปลือกตาบวม และหนังตาตกทั้งสองข้าง ต่อมาพบว่าเป็นมะเร็งเซลล์ประสาทต่อมไร้ท่อขนาดใหญ่ของปอด (LCNEC) 4) นอกจากนี้ยังมีรายงาน LEMS ที่เกิดจาก ICI ซึ่งมีหนังตาตกทั้งสองข้าง ตาเห็นซ้อน และพูดไม่ชัด 8)
ต่อไปนี้เป็นจุดแยกโรคหลักระหว่าง MG และ LEMS
| หัวข้อ | MG | LEMS |
|---|---|---|
| เป้าหมายของแอนติบอดี | AChR หลังไซแนปส์ | VGCC ก่อนไซแนปส์ |
| เนื้องอกที่เกี่ยวข้อง | ไธโมมา | SCLC |
| ระยะเวลาของอาการทางตา | พบได้บ่อยในระยะแรก | ระยะท้ายหรือกรณีรุนแรง |
| ทิศทางการดำเนินโรค | จากศีรษะไปหาง | จากหางไปศีรษะ |
| ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อหลังออกกำลังกาย | แย่ลง | ดีขึ้น |
| รีเฟล็กซ์เอ็น | ไม่ค่อยลดลง | มักหายไป เพิ่มขึ้นหลังการหดตัว |
| ความผิดปกติของระบบประสาทอัตโนมัติ | พบได้น้อย | พบได้ทั่วไป |
| ผลของไพริดอสติกมีน | เด่นชัด | น้อยที่สุด |
ใน LEMS อาการทางตาและกระบอกตาจะปรากฏในระยะหลังของโรค โดยรายงานพบใน 49-78% ของผู้ป่วย แต่มักถูกประเมินต่ำเกินไป กล้ามเนื้ออ่อนแรงใน LEMS จะดำเนินจากส่วนหาง (ขา) ไปยังส่วนหัว (ตา) ดังนั้นอาการทางตาจึงต้องใช้เวลาจึงจะปรากฏ นอกจากนี้ ผลของยา pyridostigmine ยังมีจำกัดเมื่อเทียบกับ MG ซึ่งทำให้การวินิจฉัยล่าช้าด้วย
LEMS เกิดขึ้นเป็นกลุ่มอาการพารานีโอพลาสติกหรือเป็นโรคภูมิต้านตนเองที่ได้มาซึ่งเกี่ยวข้องกับโรคภูมิต้านตนเอง
ประมาณ 60% ของผู้ป่วย LEMS มีเนื้องอกพื้นฐาน โดย SCLC พบมากที่สุด การสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงของ SCLC นอกจาก SCLC แล้ว ยังมีรายงานความสัมพันธ์กับเนื้องอกต่อไปนี้ด้วย
ในฐานะเนื้องอกที่เกี่ยวข้องที่พบได้ยาก มีรายงานผู้ป่วยรายที่สองในเอกสารเกี่ยวกับการเกิดร่วมกับมะเร็งเซลล์ประสาทต่อมไร้ท่อของกล่องเสียง (PD-NEC)2) และมีเพียง 3 รายงานการเกิดร่วมกับ LCNEC4).
สัมพันธ์กับโรคภูมิต้านตนเองที่แฝงอยู่ (เช่น โรคต่อมไทรอยด์) ประมาณ 65% พบ HLA-B8-DR3 haplotype ในเด็กที่มี NT-LEMS พบความสัมพันธ์กับภาวะภูมิต้านตนเอง (แอนติบอดีต่อ TPO, ANA บวก) 5).
ICI เช่น เพมโบรลิซูแมบ นิโวลูแมบ และอะทีโซลิซูแมบ ได้รับรายงานว่ากระตุ้นให้เกิด LEMS เป็น irAE 1,6,8) ด้วยการใช้ ICI ที่แพร่หลายมากขึ้น LEMS รูปแบบนี้อาจเพิ่มขึ้นในอนาคต
การทดสอบกระตุ้นเส้นประสาทซ้ำ (RNS) มีความไวและความจำเพาะสูงในการวินิจฉัยที่แน่ชัดของ LEMS
เป็นตัวเลขที่เฉพาะเจาะจง ในกรณี PCD-LEMS มีการบันทึกการเพิ่มขึ้นของ CMAP ขณะพักจาก 0.7 mV เป็น 4.3 mV หลังการหดตัวโดยสมัครใจสูงสุด 3) ในกรณี LEMS ที่เกิดจาก ICI มีรายงานการเพิ่มขึ้น 16.3 เท่าด้วยการกระตุ้น 50 Hz 6) และเพิ่มขึ้น 688.5% 8)
เป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่มีประโยชน์ในการระบุ SCLC-LEMS
หากผลแอนติบอดี SOX-1 เป็นบวกและมีภาวะสมองน้อยเสื่อมจากพารานีโอพลาสติก (PCD) แสดงว่ามีโอกาสสูงที่จะเป็น SCLC มีรายงานกรณีที่พบ SCLC ขนาดเพียง 18 มม. จากการชันสูตรศพ 3) และเนื้องอกมักตรวจพบได้ยากด้วยภาพถ่ายรังสี
คะแนนต่อไปนี้ใช้เป็นเครื่องมือในการทำนายความน่าจะเป็นของการมี SCLC
ปัจจัยของ DELTA-P
D — Dysarthria: การมีหรือไม่มีอาการพูดไม่ชัด
E — Erectile dysfunction: ภาวะหย่อนสมรรถภาพทางเพศ (ไม่รวมผู้หญิง)
L — Loss of weight: การลดน้ำหนักตั้งแต่ 5% ขึ้นไป
T — Tobacco use: การสูบบุหรี่เมื่อเริ่มมีอาการ
A — อายุ ≥ 50: อายุ 50 ปีขึ้นไป
P — สถานะสมรรถภาพ: คะแนน Karnofsky performance status < 70
คะแนนและความน่าจะเป็นที่คาดการณ์
คะแนน 0-1: ความน่าจะเป็นของ SCLC 0-2.6%
คะแนน 4: ความน่าจะเป็นของ SCLC 93.5%
คะแนน 5: ความน่าจะเป็นของ SCLC 96.6%
คะแนน 6: ความน่าจะเป็นของ SCLC 100%
หลังการวินิจฉัย LEMS ควรตรวจคัดกรองเนื้องอกด้วย PET หรือ MRI ทรวงอกทุก 3–6 เดือนเป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี7) การตรวจคัดกรองเชิงรุกมีความสำคัญโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีคะแนน DELTA-P สูง
อัตราการวินิจฉัยผิดของ LEMS สูงถึงประมาณ 58%7) โรคที่ควรพิจารณาในการวินิจฉัยแยกโรค ได้แก่:
แนะนำให้ตรวจคัดกรองเนื้องอกด้วย PET หรือ MRI ทรวงอกทุก 3-6 เดือนเป็นเวลาอย่างน้อย 2 ปี ควรใช้คะแนน DELTA-P เพื่อแบ่งระดับความเสี่ยงของ SCLC และกำหนดความเข้มข้นของการตรวจคัดกรอง ในกรณีที่ตรวจพบแอนติบอดี SOX-1 หรือเนื้องอกที่ตรวจพบได้ยากด้วยภาพ มีรายงานผู้ป่วยที่ตรวจพบเมื่อชันสูตรเท่านั้น จึงต้องเฝ้าระวังในระยะยาว
หากมีเนื้องอกพื้นฐาน การจัดการรักษาเนื้องอกเป็นสิ่งสำคัญที่สุด การรักษาเนื้องอกยังช่วยปรับปรุงอาการของ LEMS ด้วย
3,4-ไดอะมิโนไพริดีน (อะมิแฟมไพริดีน): ยาแนวแรกที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA มีสองสูตร: สำหรับอายุ ≥17 ปี และสำหรับอายุ 6–17 ปี ออกฤทธิ์โดยปิดกั้นช่องโพแทสเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้าที่เยื่อหุ้มก่อนไซแนปส์ ทำให้ระยะดีโพลาไรเซชันยาวนานขึ้น เพิ่มระยะเวลาเปิดของ VGCC และเพิ่มการปล่อย ACh ผลข้างเคียง ได้แก่ อาการชาชั่วคราว อาการทางเดินอาหาร และอาการชักในขนาดสูง ประวัติการชักเป็นข้อห้ามใช้ ยังไม่ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่น ณ ปี 20226)
ไพริดอสติกมีน: ยายับยั้งอะเซทิลโคลีนเอสเทอเรส ผลใน LEMS มีจำกัดเมื่อเทียบกับ MG ในกรณีหนึ่ง ไพริดอสติกมีน 180 มก./วัน นาน 5 วันไม่ได้ผล8)
กัวนิดีน: ใช้ร่วมกับไพริดอสติกมีน ขนาดสูงมีความเสี่ยงต่อไตวายและการกดไขกระดูก
IVIG (อิมมูโนโกลบูลินทางหลอดเลือดดำ): มีรายงานการฟื้นตัวของการกลับเป็นซ้ำของ LEMS ด้วยขนาด 20 กรัม/วัน นาน 5 วัน1) การฟื้นตัวด้วยขนาด 25 กรัม/วัน นาน 5 วัน ร่วมกับสเตียรอยด์พัลส์8) มีรายงานการฟื้นตัวหลังจากเพิ่ม IVIG ในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อสเตียรอยด์พัลส์เพียงอย่างเดียว6)
สเตียรอยด์พัลส์ (mPSL): 1 กรัม/วัน นาน 3 วัน6,8)
พลาสมาเฟเรซิส (plasmapheresis): ใช้ในกรณีรุนแรงและลุกลามเร็ว
ในการส่งสัญญาณประสาทและกล้ามเนื้อปกติ ศักยะงานของเส้นประสาทสั่งการจะเปิดช่องแคลเซียมชนิด P/Q ที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า ทำให้ Ca²⁺ ไหลเข้าและทำให้ถุงที่บรรจุอะเซทิลโคลีน (ACh) หลอมรวมกับเยื่อหุ้มปลายประสาทและถูกปล่อยออกมา การปล่อย ACh นี้ทำให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อ
ใน LEMS แอนติบอดีต่อตนเองต่อช่องแคลเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า (ส่วนใหญ่ชนิด P/Q และบางส่วนชนิด N) ยับยั้งการไหลเข้าของ Ca²⁺ ทำให้การปล่อย ACh ลดลง นี่คือกลไกพื้นฐานของกล้ามเนื้ออ่อนแรง 7) การดีขึ้นชั่วคราวของกำลังกล้ามเนื้อหลังการกระตุ้นซ้ำๆ เชื่อว่าเกิดจากการสะสมของ Ca²⁺ ที่ปลายประสาทและการฟื้นตัวบางส่วนของการปล่อย ACh
เซลล์เนื้องอก SCLC แสดงออกช่องแคลเซียมที่ขึ้นกับแรงดันไฟฟ้า สันนิษฐานว่าแอนติบอดีต่อ VGCC ที่ผลิตขึ้นเพื่อตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อ SCLC ทำปฏิกิริยาข้ามกับ VGCC ที่ปลายประสาทสั่งการ ทำให้เกิด LEMS ผ่านกลไกภูมิต้านตนเองแบบพารานีโอพลาสติก
ประมาณ 65% ของผู้ป่วย NT-LEMS มีแฮพลอไทป์ HLA-B8-DR3 ซึ่งบ่งชี้ว่าความโน้มเอียงทางพันธุกรรมต่อภูมิต้านตนเองมีส่วนเกี่ยวข้องในการเกิดโรค
SOX-1 เป็นปัจจัยการถอดรหัสที่เกี่ยวข้องกับการแบ่งตัวของเซลล์เยื่อบุผิวทางเดินหายใจ และแสดงออกในมะเร็งปอดชนิดเซลล์เล็ก (SCLC) แอนติบอดี SOX-1 ยังทำปฏิกิริยากับนิวเคลียสของเซลล์เกลีย Bergmann ในสมองน้อย และสามารถกระตุ้นให้เกิดภาวะเสียการทรงตัวจากสมองน้อย (สมองน้อยเสื่อมจากพารานีโอพลาสติก; PCD) 3)
ผู้ป่วย LEMS ประมาณ 10% มี PCD ร่วมด้วย (PCD-LEMS) หากแอนติบอดี SOX-1 เป็นบวกในผู้ป่วย PCD-LEMS แสดงว่ามี SCLC ร่วมด้วยอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าจะตรวจพบเนื้องอกได้ยากด้วย CT scan ก็มีรายงานผู้ป่วยที่พบ SCLC ครั้งแรกในการชันสูตรพลิกศพ 3) ดังนั้นแอนติบอดี SOX-1 จึงเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่สำคัญที่ช่วยในการตรวจพบเนื้องอกในระยะเริ่มต้น
เชื่อว่าการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดย ICI จะกระตุ้นการผลิตแอนติบอดี VGCC และทำให้เกิด LEMS หากเกิดขึ้นระหว่างการทุเลาของเนื้องอกอย่างสมบูรณ์ แสดงถึง irAE อย่างมีนัยสำคัญ และจำเป็นต้องแยกความแตกต่างจากความผิดปกติทางระบบประสาทจากพารานีโอพลาสติก (PNS) 1,6,8)
Yamazoe และคณะ (2023) ได้ทบทวนผู้ป่วย LEMS ที่เกิดจาก ICI จำนวน 7 รายในวรรณกรรม8) โรคต้นเหตุประกอบด้วย SCLC 4 ราย เนื้องอกต่อมไร้ท่อ 1 ราย มะเร็งเซลล์สความัส 1 ราย มะเร็งเซลล์สความัส + NEC เซลล์ใหญ่ 1 ราย ยาที่เป็นสาเหตุ: atezolizumab 2 ราย pembrolizumab 2 ราย nivolumab 2 ราย nivolumab + ipilimumab 1 ราย ผลการรักษาไม่สม่ำเสมอ8)
ในรายงานของ Yamazoe และคณะ (2023) ผู้ป่วย ES-SCLC ที่เกิด LEMS หลังจากได้รับการบำบัดรักษาด้วย atezolizumab 5 รอบ ดีขึ้นด้วยการให้สเตียรอยด์แบบ pulse + IVIG และไม่มีอาการทางระบบประสาทกำเริบหรือการเติบโตของเนื้องอกเป็นเวลา 18 เดือนหลังจากหยุด atezolizumab8) การค้นพบนี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่ฤทธิ์ต้านเนื้องอกจะคงอยู่หลังจากหยุด ICI
Takigawa และคณะ (2023) รายงานกรณี irAE ของ LEMS กำเริบหลังการให้ pembrolizumab สำหรับ NSCLC ในหญิงอายุ 73 ปีที่เคยมีภาวะ LEMS ที่เกี่ยวข้องกับ SCLC หายขาดเมื่อ 22 ปีก่อน 1) ระดับแอนติบอดีต่อช่องแคลเซียมชนิด P/Q เริ่มต้นที่ 2,472.9 pmol/L ขณะที่กำเริบอยู่ที่ 124.9 pmol/L และดีขึ้นด้วย IVIG เพียงอย่างเดียว (20 กรัม/วัน นาน 5 วัน) การทดสอบ edrophonium ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของหนังตาตก ยืนยันการแยกจาก MG 1)
ประมาณ 93% ของ LEMS เกิดขึ้นก่อนการวินิจฉัย SCLC และระยะเวลาที่เริ่มมีอาการ LEMS และสถานะของเนื้องอกสามารถช่วยแยก PNS ออกจาก irAE ได้ irAE ของ LEMS ที่เกิดจาก ICI เกิดขึ้นที่ค่ามัธยฐาน 5.5 รอบของ ICI 8)
Amifampridine ยังไม่ได้รับการอนุมัติในญี่ปุ่น และมีรายงานว่าไม่สามารถหาได้แม้ในกรณี LEMS ที่เกิดจาก ICI 6) ด้วยการขยายการใช้ ICI สำหรับการรักษา SCLC หลังการทดลองเช่น IMpower133 จึงมีความกังวลเกี่ยวกับการเพิ่มขึ้นของ LEMS ที่เกิดจาก ICI ในอนาคต 6,8)
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
