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神經眼科

蘭伯特-伊頓肌無力症候群（LEMS）的神經眼科徵象

一目瞭然的要點

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1. 蘭伯特-伊頓肌無力症候群的神經眼科徵象

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蘭伯特-伊頓肌無力症候群（LEMS）是一種神經肌肉接頭疾病，特徵為針對運動神經末梢電壓依賴性鈣通道（VGCC）的突觸前自體抗體。其矛盾特點是隨意肌反覆收縮後肌力會暫時改善。

惡性腫瘤相關的神經學徵象於1953年首次報告。1956年，Lambert和Eaton描述了電生理異常，1957年，該病被確立為臨床症候群7)。

流行病學

Section titled “流行病學”

年發生率估計為0.6/百萬，盛行率為2.8/百萬7)。發生率是MG的1/10至1/14，盛行率低46倍。47%至62%的LEMS患者合併癌症8)。

SCLC相關LEMS（SCLC-LEMS）的平均發病年齡約為60歲，65%至75%為男性。非腫瘤性LEMS（NT-LEMS）在35歲和60歲出現雙峰，女性較多。兒童LEMS極為罕見，文獻中僅有13例報告5)。

Q LEMS與重症肌無力（MG）有何不同？
A

MG由突觸後乙醯膽鹼受體（AChR）抗體引起，早期出現眼部症狀和延髓麻痺。LEMS由突觸前VGCC抗體引起，眼部症狀出現較晚且通常較輕微。進展方向也不同：MG從頭側向尾側進展，而LEMS從尾側向頭側進展。詳見「診斷與檢查方法」一節。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

四肢肌力下降是最常見的主訴。呈對稱性，有日內波動，身體溫暖時惡化。腿部比手臂受影響更嚴重，導致從椅子上站起或爬樓梯困難。

症狀在數週至數月內從近端肌向遠端肌、從尾側向頭側進展，最終出現眼部和球部症狀。

自主神經功能障礙見於80-96%的患者。口乾最常見（75%），其他包括勃起功能障礙、便秘、眼乾、直立性低血壓、無汗症和尿滯留。少數患者主訴與肌無力相關的疼痛或僵硬。

臨床所見

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眼部症狀在LEMS患者中報告率為49%至78%。梅約診所對167名患者的回顧性研究記錄了以下內容：

作為主觀症狀報告的頻率：

檢查確認的臨床所見：

  • 眼瞼下垂：26%
  • 眼球運動異常：8.5%
  • 斜視：8%
  • 瞳孔功能障礙：7%（通常為對光反射遲緩）
  • 乾眼症：2%

乾眼症和瞳孔功能障礙是自主神經病變的眼部徵象。眼部症狀和球麻痺通常比MG輕微，容易被低估。

少數病例以孤立性眼部症狀發病。有病例報告患者因右眼痛、眼瞼水腫和雙側眼瞼下垂就診，後確診為肺大細胞神經內分泌癌（LCNEC）4)。此外，也有ICI誘發的LEMS表現為雙側眼瞼下垂、複視和構音障礙的記錄8)。

MG與LEMS的眼科鑑別

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以下列出MG與LEMS的主要鑑別點。

項目MGLEMS
抗體標靶突觸後AChR突觸前VGCC
相關腫瘤胸腺瘤SCLC
眼部症狀出現時間早期常見晚期、重症病例
疾病進展方向頭側→尾側尾側→頭側
運動後肌力惡化改善
腱反射罕見減弱常消失，收縮後增強
自律神經失調罕見常見
吡啶斯的明效果顯著極小
Q 為什麼LEMS的眼部症狀比重症肌無力輕微？
A

在LEMS中，眼部和球部症狀出現於疾病後期，報告發生率為49%至78%，但容易被低估。LEMS的肌肉無力從尾側（下肢）向頭側（眼）進展，因此眼部症狀的出現需要時間。此外，與MG不同，吡啶斯的明效果有限，這也導致診斷延遲。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

LEMS可作為副腫瘤症候群發生，或作為與自體免疫疾病相關的後天性自體免疫疾病發生。

腫瘤相關LEMS

Section titled “腫瘤相關LEMS”

約60%的LEMS患者有基礎腫瘤，其中SCLC最常見。吸菸是SCLC相關LEMS的風險因素。除SCLC外，也報告了與其他腫瘤的關聯。

  • 胸腺瘤·類癌
  • 非何杰金氏淋巴瘤·白血病
  • 前列腺癌·乳癌·子宮頸癌
  • 惡性骨腫瘤·膀胱移行上皮癌

作為罕見的相關腫瘤，文獻上報告了第二例喉神經內分泌癌（PD-NEC）合併LEMS的病例2)，而與LCNEC合併的病例僅有3例4)。

非腫瘤性LEMS（NT-LEMS）

Section titled “非腫瘤性LEMS（NT-LEMS）”

與基礎自體免疫疾病（如甲狀腺疾病）相關，約65%的患者存在HLA-B8-DR3單倍型。在兒童NT-LEMS中，觀察到與自體免疫傾向（抗TPO抗體、ANA陽性）的相關性5)。

免疫檢查點抑制劑（ICI）相關

Section titled “免疫檢查點抑制劑（ICI）相關”

據報導，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、阿替利珠單抗等ICI可誘發LEMS作為irAE1,6,8)。隨著ICI的廣泛使用，這種形式的LEMS未來可能會增加。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

電診斷學檢查

Section titled “電診斷學檢查”

重複神經刺激（RNS）對確診LEMS具有高敏感度及高特異度。

  • 低頻刺激（3 Hz）：CMAP波幅遞減（waning）
  • 高頻刺激（20–50 Hz）或短時間隨意收縮後：CMAP波幅增加60%以上（waxing/促通現象）

具體數值方面，PCD-LEMS病例記錄到靜息CMAP從0.7 mV增至最大隨意收縮後的4.3 mV3)。ICI誘發的LEMS病例中，50 Hz刺激下增加16.3倍6)，以及688.5%的增加8)已有報導。

血清抗體檢測

Section titled “血清抗體檢測”
  • 抗P/Q型VGCC抗體：透過放射免疫測定法檢測。在85-90%的LEMS患者中呈陽性。
  • 抗N型VGCC抗體：33%的患者呈陽性。
  • 抗體效價與疾病嚴重程度不相關。即使血清陰性也不能排除LEMS。
  • 血清陰性患者的小細胞肺癌發生率為12%，血清陽性患者為60-70%。

SOX-1抗體

Section titled “SOX-1抗體”

它是識別SCLC-LEMS的有用生物標誌物。

  • SCLC患者：22%～32%陽性
  • SCLC-LEMS患者：64%～67%陽性
  • NT-LEMS患者：0%～5%陽性
  • 敏感度67%，特異度95%，用於鑑別SCLC-LEMS和NT-LEMS

SOX-1抗體陽性合併副腫瘤性小腦變性（PCD）時，強烈提示存在SCLC。有病例報告僅在屍檢時才發現18 mm的SCLC 3)，腫瘤在影像學上常難以檢測。

DELTA-P評分

Section titled “DELTA-P評分”

以下評分用於預測SCLC的存在機率。

DELTA-P的各因子

D — Dysarthria：構音障礙的有無

E — Erectile dysfunction：勃起功能障礙（女性除外）

L — Loss of weight：體重減少5%以上

T — Tobacco use：發病時吸菸

A — 年齡 ≥ 50：50歲及以上

P — 體能狀態：Karnofsky體能狀態評分 < 70

評分與預測機率

評分0–1：SCLC機率 0–2.6%

評分4：SCLC機率 93.5%

評分5：SCLC機率 96.6%

分數6：SCLC機率 100%

腫瘤篩檢

Section titled “腫瘤篩檢”

LEMS診斷後，至少2年內每3-6個月進行一次PET或胸部MRI腫瘤篩檢7)。DELTA-P分數高的患者尤其需要積極篩檢。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

LEMS的誤診率高達約58%7)。需要鑑別的疾病包括以下。

  • 重症肌無力（MG）：最常見的誤診原因。依酚氯銨試驗（騰喜龍試驗）對LEMS的眼瞼下垂無效，因此有助於與MG鑑別1)
  • 多發性肌炎·免疫介導壞死性肌病
  • 強直性肌肉失養症2型·格林-巴利症候群·肌萎縮性側索硬化症（ALS）
Q LEMS診斷後未發現腫瘤，應繼續篩查多長時間？
A

建議至少2年內每3-6個月進行一次PET或胸部MRI腫瘤篩查。最好使用DELTA-P評分對SCLC合併風險進行分層，以決定篩查強度。對於SOX-1抗體陽性或影像學難以檢測腫瘤的病例，有屍檢才發現的報告，因此需要長期注意。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

腫瘤治療的優先性

Section titled “腫瘤治療的優先性”

如果存在基礎腫瘤，腫瘤的治療管理是首要任務。腫瘤治療也能改善LEMS症狀。

症狀治療

Section titled “症狀治療”

  • 3,4-二氨基吡啶（阿米吡啶）：FDA核准的第一線藥物。有兩種製劑：適用於17歲以上和6至17歲。它阻斷突觸前膜電壓門控鉀通道，延長去極化時間，從而延長VGCC開放時間，增加ACh釋放。副作用包括暫時性感覺異常、胃腸道症狀和高劑量時的驚厥。有癲癇病史者禁用。截至2022年，日本尚未核准6)。

  • 吡啶斯的明：乙醯膽鹼酯酶（AChE）抑制劑。在LEMS中的效果有限，不如MG。一例病例中，吡啶斯的明180 mg/天×5天無效8)。

  • 胍乙啶：與吡啶斯的明合併使用。高劑量有腎衰竭和骨髓抑制的風險。

免疫抑制治療

Section titled “免疫抑制治療”
  • 普賴松龍和硫唑嘌呤：用於慢性期的免疫抑制
  • 利妥昔單抗：用於治療抵抗病例。也考慮用於兒童難治性病例5)

急性期和重症病例的治療

Section titled “急性期和重症病例的治療”

  • IVIG（靜脈注射免疫球蛋白）：有報告稱20克/天×5天可改善LEMS復發1)。25克/天×5天聯合類固醇脈衝療法改善的報告8)。有報告稱在類固醇脈衝療法單獨無效的病例中，加用IVIG後改善6)。

  • 類固醇脈衝療法（mPSL）：1克/天×3天6,8)

  • 血漿置換：用於重症和快速進展病例

Q 如果無法取得3,4-二氨基吡啶，替代治療是什麼？
A

在日本，由於3,4-二氨基吡啶未獲核准，替代治療包括吡啶斯的明（效果有限）、免疫抑制治療（潑尼松龍、硫唑嘌呤）、IVIG和血漿置換。對於ICI誘發的LEMS，有報告指出類固醇脈衝合併IVIG有效。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

VGCC與神經肌肉接合處

Section titled “VGCC與神經肌肉接合處”

在正常的神經肌肉傳遞中，運動神經的動作電位打開P/Q型電壓依賴性鈣通道（VGCC），Ca²⁺內流促使含有乙醯膽鹼（ACh）的囊泡與神經末梢膜融合並釋放。這種ACh釋放引發肌肉收縮。

在LEMS中，針對VGCC（主要是P/Q型，部分N型）的自體抗體抑制Ca²⁺內流，減少ACh釋放。這是肌無力的根本機制7)。重複刺激後肌力暫時改善，被認為是由於Ca²⁺在末梢積累，部分恢復了ACh釋放。

SCLC-LEMS的免疫機制

Section titled “SCLC-LEMS的免疫機制”

SCLC腫瘤細胞表現VGCC。針對SCLC的免疫反應產生的抗VGCC抗體與運動神經末梢的VGCC發生交叉反應，從而通過副腫瘤性自體免疫機制引發LEMS。

NT-LEMS的遺傳背景

Section titled “NT-LEMS的遺傳背景”

約65%的NT-LEMS患者攜帶HLA-B8-DR3單倍型，提示遺傳性自體免疫易感性參與其發病。

SOX-1抗體的意義

Section titled “SOX-1抗體的意義”

SOX-1是參與氣道上皮細胞分化的轉錄因子，在SCLC中表現。SOX-1抗體也與小腦的Bergmann膠質細胞核反應，可誘發小腦性共濟失調（副腫瘤性小腦變性症；PCD）3)。

約10%的LEMS患者合併PCD（PCD-LEMS）。PCD-LEMS患者中SOX-1抗體陽性強烈提示合併SCLC。有報告指出即使CT難以檢測到腫瘤，屍檢時才首次發現SCLC3)，因此SOX-1抗體是早期發現腫瘤的重要生物標誌物。

ICI誘發LEMS的機轉

Section titled “ICI誘發LEMS的機轉”

ICI引起的免疫活化被認為可促進VGCC抗體的產生，從而誘發LEMS。在腫瘤完全緩解期間發病時，強烈提示為irAE，需與副腫瘤性神經症候群（PNS）鑑別1,6,8)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

ICI誘發LEMS的病例彙總報告

Section titled “ICI誘發LEMS的病例彙總報告”

Yamazoe等人（2023）回顧了文獻中7例ICI誘發的LEMS病例8)。原發病包括小細胞肺癌4例、神經內分泌腫瘤1例、鱗狀細胞癌1例、鱗狀細胞癌合併大細胞神經內分泌癌1例。致病藥物為阿替利珠單抗2例、帕博利珠單抗2例、納武利尤單抗2例、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗1例。治療效果不一致8)。

Yamazoe等人（2023）的報告中，一例廣泛期小細胞肺癌患者在接受5個週期阿替利珠單抗維持治療後出現LEMS，經類固醇脈衝合併靜脈注射免疫球蛋白治療後改善，停用阿替利珠單抗18個月後未見神經症狀復發或腫瘤增大8)。此發現提示停用ICI後抗腫瘤效應可能持續存在。

長期緩解後LEMS復發

Section titled “長期緩解後LEMS復發”

Takigawa等人（2023）報告了一例73歲女性，22年前SCLC相關LEMS完全緩解後，因NSCLC接受帕博利珠單抗治療後LEMS復發的irAE病例1)。初次發病時抗P/Q型VGCC抗體滴度為2,472.9 pmol/L，復發時降至124.9 pmol/L，單用IVIG（20 g/日×5天）改善。依酚氯銨試驗顯示眼瞼下垂無變化，確認與MG鑑別1)。

PNS與irAE的鑑別研究

Section titled “PNS與irAE的鑑別研究”

約93%的LEMS在SCLC診斷前發病，LEMS發病時間與腫瘤狀態是區分PNS和irAE的線索。ICI誘導的LEMS作為irAE，在ICI中位5.5個週期時發病8)。

日本氨吡啶的問題

Section titled “日本氨吡啶的問題”

氨吡啶在日本未獲批，即使在ICI誘導的LEMS病例中也報告了無法獲取的情況6)。通過IMpower133等試驗，SCLC治療中ICI的適應症不斷擴大，未來ICI誘導的LEMS增加令人擔憂6,8)。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.

  2. Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.

  3. Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.

  4. Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.

  5. Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.

  6. Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.

  7. Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.

  8. Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.

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