Hội chứng nhược cơ Lambert-Eaton (LEMS) là một bệnh của khớp thần kinh cơ, đặc trưng bởi tự kháng thể tiền synap chống lại kênh canxi phụ thuộc điện thế (VGCC) ở đầu tận cùng thần kinh vận động. Bệnh có đặc điểm nghịch lý là cơ tạm thời cải thiện sau khi vận động lặp lại các cơ tự ý.
Các dấu hiệu thần kinh liên quan đến khối u ác tính lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1953. Năm 1956, Lambert và Eaton báo cáo các bất thường về điện sinh lý, và năm 1957 hội chứng lâm sàng được xác lập7).
Tỷ lệ mắc hàng năm ước tính là 0,6/1 triệu, tỷ lệ hiện mắc là 2,8/1 triệu 7). Thấp hơn 10-14 lần so với tỷ lệ mắc MG, và thấp hơn 46 lần về tỷ lệ hiện mắc. 47-62% bệnh nhân LEMS có biến chứng ung thư 8).
Tuổi khởi phát trung bình của LEMS liên quan đến SCLC (SCLC-LEMS) khoảng 60 tuổi, với 65-75% là nam giới. LEMS không do u (NT-LEMS) có hai đỉnh tuổi là 35 và 60, thường gặp ở nữ giới. LEMS ở trẻ em cực kỳ hiếm, chỉ có 13 trường hợp được báo cáo trong y văn5).
MG do kháng thể chống lại thụ thể acetylcholine sau synap (AChR) gây ra, với các triệu chứng mắt và hành não xuất hiện sớm. LEMS do kháng thể chống lại VGCC trước synap gây ra, với các triệu chứng mắt xuất hiện muộn và thường nhẹ. Hướng tiến triển cũng khác nhau: MG tiến triển từ đầu xuống đuôi, trong khi LEMS tiến triển từ đuôi lên đầu. Xem phần “Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm” để biết chi tiết.
Yếu cơ tứ chi là triệu chứng thường gặp nhất. Yếu cơ đối xứng, thay đổi trong ngày, nặng hơn khi cơ thể ấm lên. Chân bị ảnh hưởng nhiều hơn tay, gây khó khăn khi đứng dậy khỏi ghế và lên xuống cầu thang.
Triệu chứng tiến triển trong vài tuần đến vài tháng từ cơ gần thân đến cơ xa, từ dưới lên trên, và cuối cùng xuất hiện triệu chứng mắt và hành não.
Rối loạn chức năng tự chủ gặp ở 80-96% bệnh nhân. Khô miệng là phổ biến nhất (75%), ngoài ra còn có rối loạn cương dương, táo bón, khô mắt, hạ huyết áp tư thế, vô mồ hôi và bí tiểu. Hiếm khi bệnh nhân kêu đau hoặc cứng cơ liên quan đến yếu cơ.
Triệu chứng mắt được báo cáo ở 49–78% trường hợp LEMS. Trong một đánh giá hồi cứu trên 167 bệnh nhân tại Mayo Clinic, ghi nhận:
Tần suất các triệu chứng chủ quan được báo cáo:
Các dấu hiệu lâm sàng được xác nhận khi khám:
Khô mắt và rối loạn chức năng đồng tử là các dấu hiệu mắt của bệnh thần kinh tự chủ. Các triệu chứng mắt và liệt hành tủy thường nhẹ so với MG, và dễ bị đánh giá thấp.
Hiếm khi có trường hợp khởi phát với triệu chứng mắt đơn độc. Một trường hợp đã được báo cáo với triệu chứng chính là đau mắt phải, phù mi, và sụp mi hai bên, sau đó được chẩn đoán là ung thư biểu mô thần kinh nội tiết tế bào lớn phổi (LCNEC) 4). Ngoài ra, LEMS do ICI gây ra với sụp mi hai bên, song thị, và rối loạn phát âm cũng đã được ghi nhận 8).
Dưới đây là các điểm phân biệt chính giữa MG và LEMS.
| Mục | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Mục tiêu kháng thể | AChR sau synap | VGCC trước synap |
| Khối u liên quan | U tuyến ức | UTBNP |
| Thời điểm xuất hiện triệu chứng mắt | Phổ biến ở giai đoạn đầu | Giai đoạn muộn hoặc ca nặng |
| Hướng tiến triển bệnh | Từ đầu xuống đuôi | Từ đuôi lên đầu |
| Sức cơ sau vận động | Xấu đi | Cải thiện |
| Phản xạ gân | Hiếm khi giảm | Thường mất, tăng sau co cơ |
| Rối loạn thần kinh tự chủ | Hiếm | Phổ biến |
| Tác dụng của pyridostigmine | Rõ rệt | Tối thiểu |
Trong LEMS, triệu chứng mắt và hành não xuất hiện ở giai đoạn muộn của bệnh, được báo cáo ở 49-78% trường hợp, nhưng thường bị đánh giá thấp. Yếu cơ trong LEMS tiến triển từ phần đuôi (chân) lên phần đầu (mắt), do đó triệu chứng mắt cần thời gian để xuất hiện. Ngoài ra, hiệu quả của pyridostigmine còn hạn chế so với MG, cũng góp phần làm chậm chẩn đoán.
LEMS xảy ra như một hội chứng cận u hoặc như một bệnh tự miễn mắc phải liên quan đến các bệnh tự miễn.
Khoảng 60% trường hợp LEMS có khối u nền, trong đó ung thư phổi tế bào nhỏ là phổ biến nhất. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ của ung thư phổi tế bào nhỏ. Ngoài ung thư phổi tế bào nhỏ, cũng đã có báo cáo về mối liên quan với các khối u sau đây.
Là khối u liên quan hiếm gặp, trường hợp thứ hai trong y văn về sự kết hợp với ung thư biểu mô thần kinh nội tiết thanh quản (PD-NEC) đã được báo cáo2), và chỉ có 3 trường hợp kết hợp với LCNEC được báo cáo4).
Liên quan đến các bệnh tự miễn tiềm ẩn (như bệnh tuyến giáp), khoảng 65% có haplotype HLA-B8-DR3. Ở trẻ em mắc NT-LEMS, có mối liên quan với yếu tố tự miễn (kháng thể kháng TPO, ANA dương tính) 5).
Các ICI như pembrolizumab, nivolumab và atezolizumab đã được báo cáo gây ra LEMS như một irAE 1,6,8). Với sự phổ biến của việc sử dụng ICI, dạng LEMS này có thể gia tăng trong tương lai.
Xét nghiệm kích thích thần kinh lặp lại (RNS) cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán xác định LEMS.
Là các con số cụ thể, trong các trường hợp PCD-LEMS, đã ghi nhận sự gia tăng CMAP lúc nghỉ từ 0,7 mV lên 4,3 mV sau co cơ tự nguyện tối đa 3). Trong các trường hợp LEMS do ICI gây ra, đã báo cáo sự gia tăng 16,3 lần khi kích thích 50 Hz 6) và gia tăng 688,5% 8).
Là dấu ấn sinh học hữu ích để xác định SCLC-LEMS.
Nếu kháng thể SOX-1 dương tính và có thoái hóa tiểu não cận u (PCD), điều này gợi ý mạnh mẽ sự hiện diện của SCLC. Đã có báo cáo về trường hợp SCLC chỉ 18 mm được phát hiện khi khám nghiệm tử thi 3), và khối u thường khó phát hiện qua hình ảnh.
Điểm số sau đây được sử dụng như một công cụ để dự đoán xác suất có SCLC.
Các yếu tố của DELTA-P
D — Dysarthria: Có hoặc không có rối loạn phát âm
E — Erectile dysfunction: Rối loạn cương dương (loại trừ phụ nữ)
L — Loss of weight: Giảm cân từ 5% trở lên
T — Tobacco use: Hút thuốc tại thời điểm khởi phát
A — Tuổi ≥ 50: Tuổi từ 50 trở lên
P — Tình trạng hoạt động: Chỉ số hoạt động Karnofsky < 70
Điểm số và Xác suất Dự đoán
Điểm 0-1: Xác suất SCLC 0-2,6%
Điểm 4: Xác suất SCLC 93,5%
Điểm 5: Xác suất SCLC 96,6%
Điểm 6: Xác suất SCLC 100%
Sau khi chẩn đoán LEMS, thực hiện sàng lọc khối u bằng PET hoặc MRI ngực mỗi 3–6 tháng trong ít nhất 2 năm7). Sàng lọc tích cực đặc biệt quan trọng ở bệnh nhân có điểm DELTA-P cao.
Tỷ lệ chẩn đoán sai LEMS lên tới khoảng 58%7). Các bệnh cần xem xét trong chẩn đoán phân biệt bao gồm:
Khuyến cáo tầm soát khối u bằng PET hoặc MRI ngực mỗi 3-6 tháng trong ít nhất 2 năm. Nên sử dụng thang điểm DELTA-P để phân tầng nguy cơ SCLC và quyết định cường độ tầm soát. Ở những bệnh nhân có kháng thể SOX-1 dương tính hoặc khối u khó phát hiện qua hình ảnh, có báo cáo trường hợp chỉ phát hiện khi mổ tử thi, do đó cần theo dõi lâu dài.
Nếu có khối u nền, việc quản lý điều trị khối u là ưu tiên hàng đầu. Điều trị khối u cũng cải thiện các triệu chứng LEMS.
3,4-diaminopyridine (amifampridine): Thuốc đầu tay được FDA phê duyệt. Có hai dạng bào chế: dành cho người ≥17 tuổi và cho trẻ 6–17 tuổi. Ngăn chặn kênh kali phụ thuộc điện thế ở màng trước synap, kéo dài quá trình khử cực, làm tăng thời gian mở VGCC và tăng giải phóng ACh. Tác dụng phụ bao gồm dị cảm thoáng qua, triệu chứng tiêu hóa và co giật ở liều cao. Tiền sử co giật là chống chỉ định. Chưa được phê duyệt tại Nhật Bản tính đến năm 20226).
Pyridostigmine: Thuốc ức chế acetylcholinesterase. Hiệu quả trên LEMS còn hạn chế so với MG. Trong một trường hợp, pyridostigmine 180 mg/ngày trong 5 ngày không hiệu quả8).
Guanidine: Được sử dụng kết hợp với pyridostigmine. Liều cao có nguy cơ suy thận và ức chế tủy xương.
IVIG (Immunoglobulin tĩnh mạch): Báo cáo cải thiện tái phát LEMS với 20 g/ngày trong 5 ngày1). Cải thiện với 25 g/ngày trong 5 ngày kết hợp liệu pháp steroid xung8). Có báo cáo cải thiện sau khi thêm IVIG ở những ca không đáp ứng với steroid xung đơn thuần6).
Liệu pháp steroid xung (mPSL): 1 g/ngày trong 3 ngày6,8)
Lọc huyết tương (plasmapheresis): Dùng trong các ca nặng và tiến triển nhanh
Vì 3,4-diaminopyridine chưa được phê duyệt tại Nhật Bản, các phương pháp thay thế bao gồm pyridostigmine (hiệu quả hạn chế), liệu pháp ức chế miễn dịch (prednisolone, azathioprine), IVIG và lọc huyết tương. Trong LEMS do ICI gây ra, kết hợp liệu pháp xung steroid và IVIG đã được báo cáo là có hiệu quả.
Trong dẫn truyền thần kinh cơ bình thường, điện thế hoạt động của dây thần kinh vận động mở các kênh canxi phụ thuộc điện thế loại P/Q, cho phép Ca²⁺ đi vào và làm cho các túi chứa acetylcholine (ACh) hợp nhất với màng tận cùng thần kinh và được giải phóng. Sự giải phóng ACh này kích hoạt co cơ.
Trong LEMS, các tự kháng thể chống lại các kênh canxi phụ thuộc điện thế (chủ yếu loại P/Q và một phần loại N) ức chế dòng Ca²⁺ vào, làm giảm giải phóng ACh. Đây là cơ chế cơ bản của yếu cơ 7). Sự cải thiện tạm thời sức cơ sau kích thích lặp lại được cho là do sự tích tụ Ca²⁺ ở đầu tận cùng thần kinh và phục hồi một phần giải phóng ACh.
Các tế bào khối u SCLC biểu hiện các kênh canxi phụ thuộc điện thế. Người ta cho rằng các kháng thể kháng VGCC được sản xuất như một đáp ứng miễn dịch chống lại SCLC phản ứng chéo với VGCC ở đầu tận cùng thần kinh vận động, gây ra LEMS thông qua cơ chế tự miễn cận u.
Khoảng 65% trường hợp NT-LEMS có haplotype HLA-B8-DR3, cho thấy yếu tố di truyền tự miễn đóng vai trò trong cơ chế bệnh sinh.
SOX-1 là yếu tố phiên mã tham gia vào sự biệt hóa tế bào biểu mô đường thở, được biểu hiện trong ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC). Kháng thể SOX-1 cũng phản ứng với nhân tế bào thần kinh đệm Bergmann ở tiểu não và có thể gây ra mất điều hòa tiểu não (thoái hóa tiểu não cận ung thư; PCD) 3).
Khoảng 10% bệnh nhân LEMS có PCD đi kèm (PCD-LEMS). Nếu kháng thể SOX-1 dương tính ở bệnh nhân PCD-LEMS, điều này gợi ý mạnh mẽ sự hiện diện của SCLC đi kèm. Ngay cả khi khó phát hiện khối u trên CT, đã có báo cáo về các trường hợp SCLC chỉ được phát hiện khi khám nghiệm tử thi 3), do đó kháng thể SOX-1 là dấu ấn sinh học quan trọng góp phần phát hiện sớm khối u.
Hoạt hóa miễn dịch bởi ICI được cho là kích hoạt sản xuất kháng thể VGCC, gây ra LEMS. Nếu xảy ra trong quá trình thuyên giảm hoàn toàn khối u, điều này gợi ý mạnh mẽ irAE và cần phân biệt với rối loạn thần kinh cận ung thư (PNS) 1,6,8).
Yamazoe và cộng sự (2023) đã xem xét 7 trường hợp LEMS do ICI gây ra trong y văn8). Phân bố bệnh nguyên phát: 4 trường hợp SCLC, 1 trường hợp u thần kinh nội tiết, 1 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy, 1 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy + NEC tế bào lớn. Thuốc gây bệnh: atezolizumab 2 trường hợp, pembrolizumab 2 trường hợp, nivolumab 2 trường hợp, nivolumab + ipilimumab 1 trường hợp. Kết quả điều trị không đồng nhất8).
Trong báo cáo của Yamazoe và cộng sự (2023), một trường hợp ES-SCLC phát triển LEMS sau 5 chu kỳ điều trị duy trì bằng atezolizumab đã cải thiện với liệu pháp steroid xung + IVIG, và không có tái phát thần kinh hay tăng trưởng khối u sau 18 tháng ngừng atezolizumab8). Phát hiện này cho thấy khả năng duy trì tác dụng chống khối u sau khi ngừng ICI.
Takigawa và cộng sự (2023) đã báo cáo một trường hợp irAE tái phát LEMS sau khi dùng pembrolizumab cho NSCLC ở một phụ nữ 73 tuổi đã thuyên giảm hoàn toàn LEMS liên quan đến SCLC 22 năm trước đó 1). Hiệu giá kháng thể kháng kênh canxi phụ thuộc điện thế loại P/Q ban đầu là 2.472,9 pmol/L, trong khi khi tái phát là 124,9 pmol/L, và cải thiện chỉ với IVIG (20 g/ngày trong 5 ngày). Xét nghiệm edrophonium không cho thấy thay đổi về sụp mí, xác nhận phân biệt với MG 1).
Khoảng 93% LEMS xảy ra trước khi chẩn đoán SCLC, và thời điểm khởi phát LEMS cùng tình trạng khối u có thể giúp phân biệt PNS với irAE. irAE LEMS do ICI xảy ra ở trung vị 5,5 chu kỳ ICI 8).
Amifampridine chưa được phê duyệt tại Nhật Bản, và đã có báo cáo về tình trạng không có sẵn thuốc ngay cả trong các trường hợp LEMS do ICI 6). Với việc mở rộng sử dụng ICI trong điều trị SCLC sau các thử nghiệm như IMpower133, lo ngại về sự gia tăng LEMS do ICI trong tương lai 6,8).
Takigawa Y, Watanabe H, Omote Y, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome recurrence induced by pembrolizumab in a patient with non-small-cell lung cancer. Intern Med. 2023;62:1055-1058.
Mesolella M, Allosso S, Buono S, et al. Neuroendocrine carcinoma of the larynx with Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a rare case report and literature review. J Int Med Res. 2021;49(5):1-7.
Wada S, Kamei M, Uehara N, et al. Paraneoplastic cerebellar degeneration and Lambert-Eaton myasthenic syndrome with SOX-1 antibodies. Intern Med. 2021;60:1607-1610.
Hernandez-Arriaga P, Gonzalez-Urquijo M, López Altamirano DF, et al. Pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma associated with Lambert-Eaton syndrome. Clin Pathol. 2021;14:1-4.
Moor SE, Gardin T. Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a young girl. BMJ Case Rep. 2022;15:e245773.
Kunii E, Owaki S, Yamada K, et al. Lambert-Eaton myasthenic syndrome caused by atezolizumab in a patient with small-cell lung cancer. Intern Med. 2022;61:1739-1742.
Viveiros L, Martins SR, Pires SX, et al. Paraneoplastic Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a diagnostic challenge. BMJ Case Rep. 2023;16:e250947.
Yamazoe M, Hatakeyama T, Furukawa K, et al. Atezolizumab-induced Lambert-Eaton myasthenic syndrome in a patient with small-cell lung cancer. Cureus. 2023;15(1):e33557.
