Hội chứng nhược cơ bẩm sinh (CMS) là một nhóm bệnh di truyền không đồng nhất do đột biến gen ảnh hưởng đến cấu trúc hoặc chức năng của khớp thần kinh cơ (NMJ)1)2). Mã ICD-10-CM là G70.2.
Tỷ lệ mắc ước tính là 9,2 trên một triệu trẻ em (dưới 18 tuổi). Do khó chẩn đoán lâm sàng và có thể chẩn đoán sai, tỷ lệ mắc thực tế có thể cao hơn. Không có sự khác biệt về giới tính.
Các dấu hiệu đặc trưng là mệt mỏi và yếu cơ xuất hiện khi sinh hoặc thời thơ ấu, nhưng một số trường hợp xuất hiện ở tuổi thiếu niên hoặc trưởng thành. CMS khác cơ bản với bệnh nhược cơ (MG) mắc phải qua trung gian kháng thể, và liệu pháp ức chế miễn dịch không được chỉ định1).
CMS do đột biến gen gây ra các bất thường về cấu trúc và chức năng của khớp thần kinh cơ, không liên quan đến miễn dịch. Trong khi đó, MG mắc phải là bệnh tự miễn do kháng thể thụ thể acetylcholine gây ra. Do đó, liệu pháp ức chế miễn dịch hiệu quả cho MG không có tác dụng với CMS.
Mệt mỏi là triệu chứng nổi bật nhất trong CMS.
Triệu chứng mắt thường gặp trong CMS, nhưng một số phân nhóm có thể không ảnh hưởng đến cơ mắt.
Mô hình yếu cơ có thể thay đổi, do đó các dấu hiệu khám có thể bình thường, đặc biệt là sau khi nghỉ ngơi. Đánh giá tình trạng dễ mỏi cơ đòi hỏi sự chú ý cẩn thận.
CMS được gây ra bởi các đột biến ở hơn 30 gen ảnh hưởng đến các thành phần trước synap, khe synap và sau synap của NMJ. Ngoài các đột biến di truyền, còn có các đột biến lẻ tẻ (de novo).
Các gen thường gặp nhất liên quan đến CMS là sáu gen sau:
Ngoài ra, thiếu hụt glycosyl hóa bẩm sinh, bệnh ty thể và bệnh cơ bẩm sinh kèm rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ thứ phát cũng có thể gây ra các phân nhóm CMS.
Dưới đây là các kiểu di truyền chính của CMS.
| Kiểu di truyền | Xác suất ở con | Ghi chú |
|---|---|---|
| Lặn nhiễm sắc thể thường | 25% | Phổ biến nhất |
| Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường | 50% | Một số đột biến |
Di truyền liên kết X hoặc đột biến ty thể chưa được báo cáo trong CMS. Vì hầu hết là di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, tiền sử gia đình thường không rõ ràng.
Hiện nay, hơn 30 gen gây bệnh đã được xác định, nhưng chưa phải tất cả đều được làm sáng tỏ. Ngay cả khi không phát hiện đột biến gen, CMS vẫn có thể bị nghi ngờ dựa trên các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm điện sinh lý. Không có tiêu chuẩn chẩn đoán loại trừ chắc chắn.
Chẩn đoán CMS được thiết lập thông qua đánh giá toàn diện các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm sinh lý thần kinh, xét nghiệm huyết thanh, đáp ứng thuốc, sinh thiết cơ, tiền sử gia đình và xét nghiệm di truyền.
Kích thích thần kinh lặp lại
RNS tần số thấp (2-3 Hz): Ghi nhận sự giảm dần biên độ điện thế hoạt động cơ tổng hợp (CMAP) vượt quá 10%.
Quy trình kiểm tra: Đầu tiên kiểm tra cơ tứ chi, nếu bình thường ở 2 cơ thì kiểm tra cơ mặt.
Xử trí khi RNS bình thường: Thực hiện vận động cơ trước khi kiểm tra, hoặc kích thích 10 Hz trong 5-10 phút trước đó, sau đó kiểm tra lại.
Điện cơ sợi đơn
Tăng Jitter: Phản ánh sự bất ổn định dẫn truyền tại khớp thần kinh cơ.
Tăng Block: Chỉ số đánh giá mức độ rối loạn dẫn truyền.
Vì CMS không phải là bệnh qua trung gian kháng thể, các kháng thể sau đây âm tính.
Đánh giá sự cải thiện triệu chứng sau khi tiêm tĩnh mạch edrophonium (xét nghiệm Tensilon) hoặc dùng pyridostigmine. Chuẩn bị atropine để đề phòng nhịp tim chậm và thực hiện dưới sự giám sát.
Đây là xét nghiệm quan trọng nhất để xác định chẩn đoán CMS.
Kết quả sinh thiết cơ xương thường bình thường.
Biểu hiện lâm sàng của CMS tương tự như MG mắc phải, nhưng có một số điểm khác biệt. Trong MG mắc phải, 50–85% bệnh nhân khởi phát với triệu chứng mắt3). Sụp mi chiếm khoảng 70% và song thị chiếm khoảng 50% triệu chứng khởi đầu của MG. Trong nghiệm pháp lạnh (đặt túi đá lên mi mắt để đánh giá cải thiện sụp mi), sụp mi do MG cải thiện, nhưng sụp mi bẩm sinh bao gồm CMS không cải thiện. Lác và nhược thị thường gặp hơn ở MG thiếu niên so với CMS.
Các chẩn đoán phân biệt khác theo độ tuổi được trình bày dưới đây.
Vì CMS không qua trung gian kháng thể, nên kháng thể kháng AChR và kháng MuSK đều âm tính. CMS không thể được chẩn đoán xác định bằng xét nghiệm máu; cần xét nghiệm di truyền (ví dụ: xét nghiệm bảng gen đa gen) để chẩn đoán xác định.
Hiện chưa có hướng dẫn điều trị chuẩn hóa cho CMS. Điều này là do bệnh hiếm gặp, gây khó khăn cho việc thực hiện các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với đủ năng lực thống kê. Điều trị được cá thể hóa dựa trên việc xác định phân nhóm di truyền.
Kết hợp các phương pháp sau tùy theo triệu chứng và rối loạn chức năng.
Thuốc hàng đầu
Thuốc ức chế acetylcholinesterase (AChE) : Thuốc được sử dụng phổ biến nhất trong CMS. Ức chế sự phân hủy acetylcholine tại khớp thần kinh cơ (NMJ) và cải thiện dẫn truyền thần kinh cơ.
Lưu ý : Không hiệu quả trong CMS do đột biến COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Thuốc thay thế và bổ sung
3,4-diaminopyridine (3,4-DAP): thuốc chẹn kênh kali. Tăng cường giải phóng acetylcholine trước synap. Là thuốc thay thế hoặc bổ sung phổ biến nhất.
Lưu ý: Có thể không hiệu quả với đột biến CHRNE hoặc MUSK.
Hầu hết bệnh nhân đáp ứng một phần với thuốc ức chế AChE hoặc 3,4-DAP, hoặc cả hai. Tùy theo phân nhóm cụ thể, các thuốc sau đây cũng có thể được sử dụng.
Các yếu tố gây căng thẳng như sốt, nhiễm trùng và cảm xúc mạnh có thể làm yếu cơ nặng hơn và gây suy hô hấp. Chức năng hô hấp được đánh giá thường xuyên bằng xét nghiệm chức năng phổi, phân tích khí máu động mạch và đa ký giấc ngủ.
Tiên lượng thay đổi đáng kể tùy theo phân nhóm CMS. Từ yếu cơ nhẹ đến các trường hợp nặng cần xe lăn hoặc hỗ trợ thở máy. Ở một số bệnh nhân, triệu chứng có thể cải thiện theo tuổi tác.
Không. Phản ứng với thuốc khác nhau tùy theo phân nhóm di truyền của CMS. Ví dụ, thuốc ức chế AChE không hiệu quả đối với CMS do đột biến COLQ hoặc DOK7, thậm chí có thể làm trầm trọng thêm triệu chứng. Do đó, việc xác định phân nhóm di truyền rất quan trọng để quyết định phác đồ điều trị.
Trong dẫn truyền thần kinh cơ bình thường, khi điện thế hoạt động đến đầu tận cùng trước synap, acetylcholine được giải phóng, khuếch tán qua khe synap và gắn vào thụ thể acetylcholine trên cơ vân. Điều này gây khử cực màng sau synap, dẫn đến co cơ. Trong CMS, một trong các giai đoạn của quá trình dẫn truyền này bị tổn thương do di truyền.
Trước synap
Rối loạn tổng hợp ACh: Đột biến gen CHAT làm giảm chức năng của enzyme choline acetyltransferase.
Rối loạn vận chuyển túi: Quá trình nạp và vận chuyển ACh vào túi synap bị suy giảm.
Khe synap
Rối loạn phóng thích: Sự phóng thích ACh từ túi synap (xuất bào) bị suy giảm.
Bất thường cholinesterase: Đột biến gen COLQ làm suy giảm sự gắn kết AChE vào mảng cuối.
Sau synap
Rối loạn chức năng AChR: Đột biến ở CHRNE và các gen khác làm giảm chức năng của chính AChR.
Rối loạn kênh ion: Trong hội chứng kênh chậm, thời gian mở kênh AChR kéo dài.
Rối loạn hình thành màng cuối: Đột biến ở DOK7, RAPSN và các gen khác làm suy yếu cấu trúc màng cuối vận động.
Các cơ ngoại nhãn đặc biệt dễ bị tổn thương. Các sợi co giật (twitch fiber) của cơ ngoại nhãn cần tần số phóng xung synap cao hơn cơ tứ chi, do đó dễ bị ảnh hưởng bởi rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ (NMJ). Ngoài ra, các sợi trương lực (tonic fiber) cần thiết cho việc nhìn cố định có số lượng thụ thể AChR ít hơn, khiến chúng dễ bị tổn thương khi mất hoặc hỏng thụ thể.
Ngoài ra, thiếu hụt bẩm sinh quá trình glycosyl hóa (ví dụ GFPT1), bệnh ty thể, và bệnh cơ bẩm sinh gây suy giảm dẫn truyền thần kinh cơ thứ phát cũng có thể là nguyên nhân của các phân nhóm CMS.
