Los síndromes miasténicos congénitos (CMS) son un grupo heterogéneo de trastornos hereditarios causados por mutaciones genéticas que afectan la estructura o función de la unión neuromuscular (NMJ)1)2). Código ICD-10-CM: G70.2.
La prevalencia se estima en 9.2 por cada millón de niños (menores de 18 años). Debido a que el diagnóstico clínico es difícil y se producen errores diagnósticos, la prevalencia real puede ser mayor. No se conoce diferencia de sexo.
Los signos característicos son fatigabilidad fácil y debilidad muscular que aparecen al nacer o en la infancia, pero algunos casos se presentan en la adolescencia o la edad adulta. El CMS es fundamentalmente diferente de la miastenia gravis (MG) adquirida mediada por anticuerpos, y la terapia inmunosupresora no está indicada1).
El CMS es causado por anomalías estructurales y funcionales de la unión neuromuscular debido a mutaciones genéticas, y el sistema inmunológico no está involucrado. Por otro lado, la MG adquirida es una enfermedad autoinmune causada por anticuerpos contra el receptor de acetilcolina, etc. Por lo tanto, la terapia inmunosupresora eficaz para la MG no es eficaz para el CMS.
La fatiga es el síntoma más prominente en el CMS.
Los síntomas oculares son comunes en CMS, pero algunos subtipos pueden no afectar los músculos oculares.
Debido a que el patrón de debilidad muscular fluctúa, los hallazgos del examen pueden parecer normales, especialmente después del reposo. Se requiere una evaluación cuidadosa para valorar la fatigabilidad muscular.
El CMS es causado por mutaciones en más de 30 genes que afectan los componentes presinápticos, de la hendidura sináptica y postsinápticos de la NMJ. Además de las mutaciones hereditarias, también existen mutaciones esporádicas (de novo).
Los seis genes más comunes asociados con el CMS son los siguientes:
Además, los defectos congénitos de glicosilación, las enfermedades mitocondriales y las miopatías congénitas con deterioro secundario de la transmisión neuromuscular también pueden causar subtipos de CMS.
Los principales patrones de herencia del CMS se muestran a continuación.
| Patrón de herencia | Probabilidad de enfermedad en el hijo | Notas |
|---|---|---|
| Autosómico recesivo | 25% | Más común |
| Autosómico dominante | 50% | Algunas mutaciones |
No se han reportado herencia ligada al X ni mutaciones mitocondriales en CMS. La mayoría son de herencia autosómica recesiva, por lo que a menudo los antecedentes familiares no son claros.
Actualmente se han identificado más de 30 genes causantes, pero no todos han sido esclarecidos. Incluso si no se detecta una mutación genética, se puede sospechar CMS basándose en los hallazgos clínicos y las pruebas electrofisiológicas. No existen criterios de exclusión diagnóstica definitivos.
El diagnóstico de CMS se establece mediante una evaluación integral de los hallazgos clínicos, pruebas neurofisiológicas, pruebas serológicas, respuesta a fármacos, biopsia muscular, antecedentes familiares y pruebas genéticas.
Estimulación Nerviosa Repetitiva
RNS de baja frecuencia (2-3 Hz): Se observa una respuesta decremental del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) superior al 10%.
Procedimiento: Primero examine los músculos de las extremidades; si son normales en dos músculos, luego examine los músculos faciales.
Cuando la RNS es normal: Realice ejercicio antes de la prueba, o administre estimulación de 10 Hz 5-10 minutos antes y repita la prueba.
Electromiografía de fibra única
Aumento del jitter: Refleja inestabilidad de la transmisión en la unión neuromuscular.
Aumento del bloqueo: Un indicador para evaluar el grado de deterioro de la transmisión.
El CMS no es una enfermedad mediada por anticuerpos, por lo que los siguientes anticuerpos son negativos.
Evaluar la mejoría de los síntomas con la administración intravenosa de edrofonio (prueba de Tensilon) o piridostigmina. Preparar atropina para la bradicardia y realizar bajo monitorización.
Esta es la prueba más importante para confirmar el diagnóstico de CMS.
Los resultados de la biopsia de músculo esquelético suelen ser normales.
La presentación clínica del CMS es similar a la de la MG adquirida, pero existen varios puntos de diferenciación. En la MG adquirida, el 50–85% de los pacientes se presentan inicialmente con síntomas oculares 3). Como síntomas iniciales de la MG, la ptosis representa aproximadamente el 70% y la diplopía aproximadamente el 50%. En la prueba de hielo (examen que evalúa la mejoría de la ptosis aplicando una bolsa de hielo en el párpado), la ptosis debida a la MG mejora, pero la ptosis congénita, incluido el CMS, no mejora. El estrabismo y la ambliopía son más comunes en la MG juvenil que en el CMS.
Otros diagnósticos diferenciales por edad se muestran a continuación.
El CMS no es mediado por anticuerpos, por lo que los anticuerpos anti-AChR y anti-MuSK son negativos. El CMS no se puede diagnosticar de forma definitiva mediante un análisis de sangre; se requiere una prueba genética (como un panel de genes múltiples) para el diagnóstico definitivo.
Actualmente no existen guías de tratamiento estandarizadas para el CMS. Esto se debe a la rareza de la enfermedad, lo que dificulta la realización de ensayos controlados aleatorizados con suficiente potencia. El tratamiento se individualiza según la identificación del subtipo genético.
Según los síntomas y la discapacidad funcional, combine lo siguiente.
Fármacos de primera línea
Inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE): Los fármacos más utilizados en CMS. Inhiben la degradación de la acetilcolina en la unión neuromuscular y mejoran la transmisión neuromuscular.
Nota: Ineficaces en CMS con mutaciones en COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK y LRP4.
Fármacos alternativos y adicionales
3,4-diaminopiridina (3,4-DAP): Un bloqueador de los canales de potasio. Potencia la liberación de acetilcolina desde la terminal presináptica. Es el medicamento alternativo o complementario más común.
Nota: Puede ser ineficaz en mutaciones de CHRNE o MUSK.
La mayoría de los pacientes muestran un beneficio parcial con los inhibidores de la AChE o con 3,4-DAP, o con ambos. Dependiendo del subtipo específico, también se pueden usar los siguientes medicamentos.
Factores estresantes como fiebre, infecciones y emociones fuertes pueden empeorar la debilidad muscular y causar insuficiencia respiratoria. Evalúe regularmente la función respiratoria con pruebas de función pulmonar, gasometría arterial y polisomnografía.
El pronóstico varía mucho según el subtipo de CMS. Abarca desde debilidad muscular leve hasta casos graves que requieren silla de ruedas o soporte ventilatorio. En algunos pacientes, los síntomas pueden mejorar con la edad.
No es eficaz. La respuesta a los medicamentos difiere según el subtipo genético de CMS. Por ejemplo, los inhibidores de la AChE no son efectivos para CMS con mutaciones en COLQ o DOK7 e incluso pueden empeorar los síntomas. Por lo tanto, identificar el subtipo genético es importante para determinar la estrategia de tratamiento.
En la transmisión neuromuscular normal, cuando un potencial de acción llega al terminal presináptico, se libera acetilcolina (ACh), que se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a los receptores de acetilcolina (AChR) en el músculo estriado. Esto despolariza la membrana postsináptica, provocando la contracción muscular. En el CMS, uno o más pasos de este proceso de transmisión están genéticamente alterados.
Presináptico
Trastorno de síntesis de ACh: La mutación en el gen CHAT reduce la función de la colina acetiltransferasa.
Trastorno del transporte vesicular: Se altera el llenado y transporte de ACh hacia las vesículas sinápticas.
Hendidura sináptica
Trastorno de exocitosis: Se altera la liberación de ACh desde las vesículas sinápticas (exocitosis).
Anomalía de la colinesterasa: La mutación en el gen COLQ altera el anclaje de la AChE a la placa terminal.
Postsináptico
Disfunción del AChR: Mutaciones en CHRNE y otras reducen la función del propio AChR.
Trastorno del canal iónico: En el síndrome del canal lento, el tiempo de apertura del canal del AChR se prolonga.
Defecto en la formación de la placa terminal: Mutaciones en DOK7, RAPSN y otras alteran la construcción de la placa motora terminal.
Los músculos extraoculares son particularmente susceptibles al daño. Las fibras de contracción rápida (twitch fibers) de los músculos extraoculares requieren una mayor frecuencia de disparo sináptico que los músculos de las extremidades, lo que los hace más vulnerables a los defectos de transmisión de la unión neuromuscular. Además, las fibras tónicas necesarias para la mirada sostenida tienen menos AChR y son vulnerables a la pérdida o daño de los receptores.
Otras causas de subtipos de CMS incluyen defectos congénitos de glicosilación (p. ej., GFPT1), enfermedades mitocondriales y deterioro secundario de la transmisión neuromuscular debido a miopatías congénitas.
