سندرم میاستنی مادرزادی (CMS) گروهی ناهمگن از بیماریهای ارثی است که ناشی از جهشهای ژنی مؤثر بر ساختار یا عملکرد اتصال عصبی-عضلانی (NMJ) میباشد1)2). کد ICD-10-CM آن G70.2 است.
شیوع آن در کودکان (زیر ۱۸ سال) ۹.۲ نفر در هر میلیون نفر تخمین زده میشود. به دلیل دشواری تشخیص بالینی و موارد تشخیص اشتباه، شیوع واقعی ممکن است بیشتر باشد. تفاوت جنسیتی شناخته شدهای وجود ندارد.
علائم مشخصه شامل خستگیپذیری و ضعف عضلانی است که در بدو تولد یا دوران کودکی ظاهر میشود، اما مواردی با شروع در نوجوانی یا بزرگسالی نیز وجود دارد. CMS اساساً با میاستنی گراویس (MG) اکتسابی با واسطه آنتیبادی متفاوت است و درمان سرکوبکننده ایمنی در آن کاربرد ندارد1).
خستگی بارزترین علامت CMS است.
علائم چشمی معمولاً در CMS دیده میشود، اما در برخی زیرگروهها ممکن است عضلات چشمی درگیر نشوند.
الگوی ضعف عضلانی متغیر است، بهویژه پس از استراحت ممکن است یافتههای معاینه طبیعی به نظر برسند. ارزیابی خستگیپذیری عضلات نیاز به دقت زیادی دارد.
CMS توسط جهش در بیش از 30 ژن که بر اجزای پیشسیناپسی، شکاف سیناپسی و پسسیناپسی اتصال عصبی-عضلانی تأثیر میگذارند، ایجاد میشود. علاوه بر جهشهای ارثی، جهشهای پراکنده (de novo) نیز وجود دارند.
از میان ژنهای مرتبط با CMS، شش ژن زیر بیشترین فراوانی را دارند:
علاوه بر این، نقص مادرزادی گلیکوزیلاسیون، بیماریهای میتوکندریایی و میوپاتیهای مادرزادی همراه با اختلال ثانویه انتقال عصبی-عضلانی نیز میتوانند باعث زیرگروههای CMS شوند.
الگوهای اصلی وراثت CMS در زیر آورده شده است.
| الگوی وراثت | احتمال ابتلا در فرزند | توضیحات |
|---|---|---|
| اتوزومال مغلوب | ۲۵٪ | شایعترین |
| اتوزومال غالب | ۵۰٪ | برخی جهشها |
وراثت وابسته به X یا جهش میتوکندریایی در CMS گزارش نشده است. از آنجا که بیشتر موارد به صورت اتوزومال مغلوب به ارث میرسند، سابقه خانوادگی اغلب واضح نیست.
در حال حاضر بیش از 30 ژن عامل شناسایی شده است، اما همه موارد هنوز مشخص نشده است. حتی اگر جهش ژنی تشخیص داده نشود، ممکن است بر اساس یافتههای بالینی و آزمایشهای الکتروفیزیولوژیک به CMS مشکوک شد. معیار قطعی برای رد تشخیص وجود ندارد.
تشخیص CMS با ارزیابی جامع یافتههای بالینی، آزمایشهای نوروفیزیولوژیک، آزمایشهای سرولوژیک، پاسخ به دارو، بیوپسی عضله، سابقه خانوادگی و آزمایش ژنتیک تایید میشود.
تحریک عصبی مکرر
RNS با فرکانس پایین (2-3 هرتز): کاهش تدریجی بیش از 10% در پتانسیل عمل عضله مرکب (CMAP) مشاهده میشود.
مراحل آزمایش: ابتدا عضلات اندامها بررسی میشوند و اگر در دو عضله طبیعی بود، عضلات صورت بررسی میشوند.
اقدام در صورت طبیعی بودن RNS: قبل از آزمایش ورزش انجام دهید یا 5-10 دقیقه قبل تحریک با 10 هرتز انجام دهید و دوباره آزمایش کنید.
الکترومیوگرافی تک فیبر عضلانی
افزایش جیتر: نشاندهنده ناپایداری انتقال در محل اتصال عصبی-عضلانی است.
افزایش بلوک: شاخصی برای ارزیابی شدت اختلال انتقال است.
از آنجایی که CMS یک بیماری با واسطه آنتیبادی نیست، آنتیبادیهای زیر منفی هستند.
بهبود علائم با تزریق وریدی ادروفونیوم (تست تِنسیلون) یا تجویز پیریدوستیگمین ارزیابی میشود. آتروپین برای برادیکاردی آماده شده و تحت نظارت انجام میشود.
این مهمترین آزمایش برای تشخیص قطعی CMS است.
نتیجه بیوپسی عضله اسکلتی در بسیاری موارد طبیعی است.
تصویر بالینی CMS شبیه MG اکتسابی است، اما چند تفاوت وجود دارد. در MG اکتسابی، ۵۰ تا ۸۵٪ بیماران با علائم چشمی شروع میشوند3). افتادگی پلک حدود ۷۰٪ و دوبینی حدود ۵۰٪ از علائم اولیه MG را تشکیل میدهند. در تست سرد (قرار دادن کمپرس سرد روی پلک برای ارزیابی بهبود افتادگی پلک)، افتادگی پلک ناشی از MG بهبود مییابد، اما در افتادگی پلک مادرزادی از جمله CMS بهبود نمییابد. استرابیسم و آمبلیوپی در MG نوجوانان بیشتر از CMS رخ میدهد.
سایر تشخیصهای افتراقی بر اساس سن در زیر آورده شده است.
در حال حاضر هیچ دستورالعمل درمانی استانداردی برای CMS وجود ندارد. دلیل آن نادر بودن بیماری و دشواری انجام کارآزماییهای تصادفی کنترلشده با قدرت کافی است. درمان بر اساس شناسایی زیرگروه ژنتیکی فردیسازی میشود.
بسته به علائم و ناتوانیها، ترکیبی از موارد زیر استفاده میشود.
داروی خط اول
داروهای جایگزین و مکمل
3،4-دیآمینوپیریدین (3،4-DAP): یک مسدودکننده کانال پتاسیم. آزادسازی استیلکولین پیشسیناپسی را افزایش میدهد. رایجترین داروی جایگزین یا مکمل است.
توجه: ممکن است در جهشهای CHRNE یا MUSK بیاثر باشد.
بیشتر بیماران به مهارکنندههای AChE یا 3،4-DAP یا هر دو پاسخ نسبی مفید نشان میدهند. بسته به زیرگروه خاص، ممکن است از داروهای زیر نیز استفاده شود.
عوامل استرسزا مانند تب، عفونت و احساسات شدید میتوانند ضعف عضلانی را تشدید کرده و باعث نارسایی تنفسی شوند. عملکرد تنفسی باید به طور منظم با تستهای عملکرد ریه، آنالیز گازهای خون شریانی و پلیسومنوگرافی ارزیابی شود.
پیشآگهی بسته به زیرگروه CMS بسیار متفاوت است. از ضعف عضلانی خفیف تا موارد شدید که نیاز به ویلچر یا حمایت ونتیلاتور دارند، متغیر است. در برخی بیماران، علائم ممکن است با افزایش سن بهبود یابد.
در انتقال طبیعی عصبی-عضلانی، وقتی پتانسیل عمل به انتهای پیشسیناپسی میرسد، استیلکولین (ACh) آزاد شده و از شکاف سیناپسی عبور میکند تا به گیرندههای استیلکولین (AChR) در عضله مخطط متصل شود. این امر باعث دپلاریزاسیون غشای پسسیناپسی و انقباض عضلانی میشود. در CMS، یکی از مراحل این فرآیند انتقال به صورت ژنتیکی مختل میشود.
پیشسیناپسی
اختلال در سنتز ACh: جهش در ژن CHAT باعث کاهش عملکرد کولین استیلترانسفراز میشود.
اختلال در انتقال وزیکولی: پر شدن و انتقال ACh به وزیکولهای سیناپسی مختل میشود.
شکاف سیناپسی
اختلال در ترشح: آزادسازی ACh از وزیکولهای سیناپسی (اگزوسیتوز) مختل میشود.
ناهنجاری کولیناستراز: جهش در ژن COLQ باعث اختلال در اتصال AChE به صفحه انتهایی میشود.
پسسیناپسی
اختلال عملکرد AChR: جهش در ژنهایی مانند CHRNE باعث کاهش عملکرد خود گیرنده AChR میشود.
اختلال کانال یونی: در سندرم کانال آهسته، زمان باز ماندن کانال AChR طولانی میشود.
اختلال تشکیل صفحه انتهایی: جهش در ژنهایی مانند DOK7 و RAPSN باعث اختلال در ساختار صفحه حرکتی انتهایی میشود.
عضلات خارج چشمی به ویژه مستعد آسیب هستند. فیبرهای پلک زدن (twitch fiber) عضلات خارج چشمی به فرکانس تحریک سیناپسی بالاتری نسبت به عضلات اندام نیاز دارند، بنابراین بیشتر تحت تأثیر اختلال انتقال عصبی-عضلانی قرار میگیرند. همچنین، فیبرهای تونیک (tonic fiber) که برای نگاه پایدار لازم هستند، تعداد گیرنده AChR کمتری دارند و در برابر از دست دادن یا آسیب گیرنده آسیبپذیرترند.
علاوه بر این، نقص مادرزادی گلیکوزیلاسیون (مانند GFPT1)، بیماریهای میتوکندریایی و اختلال ثانویه انتقال عصبی-عضلانی ناشی از میوپاتی مادرزادی نیز میتوانند از علل زیرگروههای CMS باشند.
