Sindrom miastenik kongenital (CMS) adalah kelompok penyakit herediter heterogen yang disebabkan oleh mutasi gen yang memengaruhi struktur atau fungsi sambungan neuromuskular (NMJ)1)2). Kode ICD-10-CM adalah G70.2.
Prevalensi diperkirakan 9,2 per juta anak (usia <18 tahun). Karena sulit didiagnosis secara klinis dan sering salah diagnosis, prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi. Tidak ada perbedaan jenis kelamin yang diketahui.
Tanda khas adalah kelelahan dan kelemahan otot yang muncul saat lahir atau masa kanak-kanak, tetapi beberapa kasus muncul pada remaja atau dewasa. CMS berbeda secara fundamental dengan miastenia gravis (MG) didapat yang dimediasi antibodi, dan terapi imunosupresif tidak diindikasikan1).
CMS disebabkan oleh mutasi genetik yang menyebabkan kelainan struktural dan fungsional pada NMJ, tanpa keterlibatan imun. Sebaliknya, MG didapat adalah penyakit autoimun yang disebabkan oleh antibodi terhadap reseptor asetilkolin. Oleh karena itu, terapi imunosupresif yang efektif untuk MG tidak efektif untuk CMS.
Kelelahan adalah gejala yang paling menonjol pada CMS.
Gejala mata umum ditemukan pada CMS, tetapi beberapa subtipe mungkin tidak melibatkan otot mata.
Pola kelemahan otot dapat bervariasi, sehingga temuan pemeriksaan mungkin tampak normal terutama setelah istirahat. Evaluasi kelelahan otot memerlukan perhatian yang cermat.
CMS disebabkan oleh mutasi pada lebih dari 30 gen yang memengaruhi komponen prasinaps, celah sinaps, dan pascasinaps di NMJ. Selain mutasi herediter, terdapat juga mutasi sporadis (de novo).
Gen yang paling sering terkait dengan CMS adalah enam berikut:
Selain itu, defisiensi glikosilasi kongenital, penyakit mitokondria, dan miopati kongenital dengan gangguan transmisi neuromuskular sekunder juga dapat menyebabkan subtipe CMS.
Berikut adalah pola pewarisan utama CMS.
| Pola pewarisan | Probabilitas pada anak | Catatan |
|---|---|---|
| Resesif autosomal | 25% | Paling umum |
| Dominan autosom | 50% | Beberapa mutasi |
Pewarisan terkait-X atau mutasi mitokondria belum dilaporkan pada CMS. Karena sebagian besar bersifat resesif autosom, riwayat keluarga seringkali tidak jelas.
Saat ini lebih dari 30 gen penyebab telah diidentifikasi, tetapi belum semuanya terungkap. Bahkan jika mutasi gen tidak terdeteksi, CMS dapat dicurigai berdasarkan temuan klinis dan pemeriksaan elektrofisiologis. Tidak ada kriteria diagnostik eksklusi yang pasti.
Diagnosis CMS ditegakkan melalui evaluasi komprehensif terhadap temuan klinis, pemeriksaan neurofisiologis, pemeriksaan serologis, respons obat, biopsi otot, riwayat keluarga, dan pemeriksaan genetik.
Stimulasi Saraf Berulang
RNS frekuensi rendah (2-3 Hz): Terlihat penurunan bertahap potensial aksi otot majemuk (CMAP) lebih dari 10%.
Prosedur pemeriksaan: Pertama periksa otot ekstremitas, jika normal pada 2 otot, periksa otot wajah.
Penanganan RNS normal: Lakukan latihan otot sebelum pemeriksaan, atau berikan stimulasi 10 Hz selama 5-10 menit sebelumnya, lalu ulangi pemeriksaan.
Elektromiografi Serat Tunggal
Peningkatan Jitter: Mencerminkan ketidakstabilan transmisi di sambungan neuromuskular.
Peningkatan Blok: Indikator untuk menilai derajat gangguan transmisi.
Karena CMS bukan penyakit yang dimediasi antibodi, antibodi berikut ini negatif.
Perbaikan gejala setelah pemberian edrofonium intravena (tes Tensilon) atau piridostigmin dievaluasi. Siapkan atropin untuk mengantisipasi bradikardia, dan lakukan di bawah pengawasan.
Ini adalah tes terpenting untuk memastikan diagnosis CMS.
Hasil biopsi otot rangka seringkali normal.
Gambaran klinis CMS mirip dengan MG didapat, namun terdapat beberapa perbedaan. Pada MG didapat, 50–85% pasien awalnya mengalami gejala okular3). Ptosis terjadi pada sekitar 70% dan diplopia pada sekitar 50% sebagai gejala awal MG. Pada tes pendinginan (tes dengan mengompres es pada kelopak mata untuk menilai perbaikan ptosis), ptosis akibat MG membaik, tetapi ptosis kongenital termasuk CMS tidak membaik. Strabismus dan ambliopia lebih sering terjadi pada MG juvenil dibandingkan CMS.
Diagnosis banding lain berdasarkan usia ditunjukkan di bawah ini.
Karena CMS tidak dimediasi oleh antibodi, antibodi anti-AChR dan anti-MuSK keduanya negatif. CMS tidak dapat didiagnosis secara pasti melalui tes darah; diperlukan tes genetik (misalnya panel gen multipel) untuk diagnosis definitif.
Saat ini belum ada pedoman terapi standar untuk CMS. Hal ini karena kelangkaan penyakit membuat sulit untuk melakukan uji coba terkontrol acak dengan kekuatan yang memadai. Terapi disesuaikan secara individual berdasarkan identifikasi subtipe genetik.
Kombinasi berikut ini dilakukan sesuai dengan gejala dan gangguan fungsional.
Obat Lini Pertama
Penghambat asetilkolinesterase (AChE) : Obat yang paling umum digunakan pada CMS. Menghambat pemecahan asetilkolin di sambungan neuromuskular (NMJ) dan meningkatkan transmisi neuromuskular.
Perhatian : Tidak efektif pada CMS dengan mutasi COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Obat Alternatif dan Tambahan
3,4-diaminopiridin (3,4-DAP): penghambat saluran kalium. Meningkatkan pelepasan asetilkolin prasinaps. Merupakan obat alternatif atau tambahan yang paling umum.
Catatan: Mungkin tidak efektif pada mutasi CHRNE atau MUSK.
Kebanyakan pasien menunjukkan respons parsial terhadap inhibitor AChE atau 3,4-DAP, atau keduanya. Tergantung pada subtipe tertentu, obat-obatan berikut juga dapat digunakan.
Faktor stres seperti demam, infeksi, dan emosi kuat dapat memperburuk kelemahan otot dan menyebabkan gagal napas. Fungsi pernapasan dievaluasi secara teratur dengan tes fungsi paru, analisis gas darah arteri, dan polisomnografi.
Prognosis sangat bervariasi tergantung subtipe CMS. Mulai dari kelemahan otot ringan hingga kasus berat yang memerlukan kursi roda atau dukungan ventilator. Pada beberapa pasien, gejala dapat membaik seiring bertambahnya usia.
Tidak. Respons terhadap obat berbeda tergantung pada subtipe genetik CMS. Misalnya, penghambat AChE tidak efektif pada CMS dengan mutasi COLQ atau DOK7, bahkan dapat memperburuk gejala. Oleh karena itu, identifikasi subtipe genetik penting untuk menentukan rencana pengobatan.
Pada transmisi neuromuskular normal, ketika potensial aksi mencapai ujung prasinaps, asetilkolin dilepaskan, berdifusi melalui celah sinaps, dan berikatan dengan reseptor asetilkolin di otot lurik. Hal ini menyebabkan depolarisasi membran pascasinaps, yang memicu kontraksi otot. Pada CMS, salah satu tahap dalam proses transmisi ini terganggu secara genetik.
Prasinaps
Gangguan sintesis ACh: Mutasi pada gen CHAT menyebabkan penurunan fungsi enzim kolin asetiltransferase.
Gangguan transpor vesikel: Pengisian dan pengangkutan ACh ke dalam vesikel sinaptik terganggu.
Celah sinaps
Gangguan pelepasan: Pelepasan ACh dari vesikel sinaptik (eksositosis) terganggu.
Kelainan kolinesterase: Mutasi pada gen COLQ menyebabkan gangguan fiksasi AChE pada lempeng ujung.
Pasca sinaps
Disfungsi AChR: Mutasi pada CHRNE dan lainnya menyebabkan penurunan fungsi AChR itu sendiri.
Gangguan saluran ion: Pada sindrom saluran lambat, waktu buka saluran AChR memanjang.
Gangguan pembentukan lempeng akhir: Mutasi pada DOK7, RAPSN, dan lainnya mengganggu pembangunan lempeng akhir motorik.
Otot ekstraokular sangat rentan terhadap kerusakan. Serat kedip (twitch fiber) pada otot ekstraokular memerlukan frekuensi pelepasan sinaptik yang lebih tinggi daripada otot tungkai, sehingga lebih rentan terhadap gangguan transmisi NMJ. Selain itu, serat tonik (tonic fiber) yang diperlukan untuk pandangan tetap memiliki jumlah AChR yang lebih sedikit, sehingga rentan terhadap kehilangan atau kerusakan reseptor.
Selain itu, defisiensi glikosilasi kongenital (misalnya GFPT1), penyakit mitokondria, dan miopati kongenital yang menyebabkan gangguan transmisi neuromuskular sekunder juga dapat menjadi penyebab subtipe CMS.
