Das kongenitale myasthene Syndrom (CMS) ist eine heterogene Gruppe erblicher Erkrankungen, die durch Genmutationen verursacht werden, welche die Struktur oder Funktion der neuromuskulären Endplatte (NMJ) beeinträchtigen1)2). Der ICD-10-CM-Code ist G70.2.
Die Prävalenz wird auf 9,2 pro 1 Million Kinder (unter 18 Jahren) geschätzt. Aufgrund diagnostischer Schwierigkeiten und Fehldiagnosen könnte die tatsächliche Prävalenz höher sein. Es gibt keine bekannten Geschlechtsunterschiede.
Charakteristische Anzeichen sind eine bei Geburt oder in der Kindheit auftretende Ermüdbarkeit und Muskelschwäche, es gibt jedoch auch Fälle mit Beginn in der Adoleszenz oder im Erwachsenenalter. CMS unterscheidet sich grundlegend von der erworbenen, Antikörper-vermittelten Myasthenia gravis (MG), und eine immunsuppressive Therapie ist nicht indiziert1).
CMS wird durch strukturelle und funktionelle Anomalien der NMJ aufgrund von Genmutationen verursacht, an denen das Immunsystem nicht beteiligt ist. Die erworbene MG hingegen ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Anti-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper usw. verursacht wird. Daher sind immunsuppressive Therapien, die bei MG wirksam sind, bei CMS unwirksam.
Müdigkeit ist das auffälligste Symptom bei CMS.
Augensymptome sind beim CMS häufig, aber einige Subtypen können die Augenmuskeln aussparen.
Das Muster der Muskelschwäche ist variabel, sodass der klinische Befund, insbesondere nach Ruhe, normal erscheinen kann. Die Beurteilung der muskulären Ermüdbarkeit erfordert besondere Sorgfalt.
CMS wird durch Mutationen in über 30 Genen verursacht, die präsynaptische, synaptische und postsynaptische Komponenten der neuromuskulären Endplatte betreffen. Neben vererbten Mutationen gibt es auch sporadische (De-novo-)Mutationen.
Die sechs häufigsten Gene, die mit CMS assoziiert sind, sind:
Darüber hinaus können angeborene Glykosylierungsdefekte, Mitochondrienerkrankungen und kongenitale Myopathien mit sekundärer Störung der neuromuskulären Übertragung ebenfalls Ursachen für CMS-Subtypen sein.
Die wichtigsten Vererbungsmuster des CMS sind unten aufgeführt.
| Vererbungsform | Wahrscheinlichkeit für das Kind | Anmerkungen |
|---|---|---|
| Autosomal-rezessiv | 25 % | Am häufigsten |
| Autosomal-dominant | 50% | Einige Mutationen |
X-chromosomale Vererbung oder mitochondriale Mutationen wurden bei CMS nicht berichtet. Da die meisten Fälle autosomal-rezessiv sind, ist die Familienanamnese oft nicht eindeutig.
Derzeit sind über 30 ursächliche Gene identifiziert, aber nicht alle sind aufgeklärt. Selbst wenn keine Genmutation nachgewiesen wird, kann aufgrund klinischer Befunde und elektrophysiologischer Untersuchungen ein CMS vermutet werden. Es gibt keine definitiven Ausschlusskriterien.
Die Diagnose einer CMS wird durch eine umfassende Bewertung von klinischen Befunden, neurophysiologischen Untersuchungen, serologischen Tests, Arzneimittelreaktionen, Muskelbiopsie, Familienanamnese und Gentests gestellt.
Repetitive Nervenstimulation
Niederfrequente RNS (2-3 Hz) : Es zeigt sich eine Abnahme der Amplitude des zusammengesetzten Muskelsummenaktionspotentials (CMAP) um mehr als 10 %.
Untersuchungsablauf : Untersuchen Sie zuerst die Extremitätenmuskeln; sind zwei Muskeln normal, untersuchen Sie die Gesichtsmuskeln.
Vorgehen bei normaler RNS : Führen Sie vor der Untersuchung eine Belastung durch oder applizieren Sie 5-10 Minuten vorher eine 10-Hz-Stimulation und wiederholen Sie die Untersuchung.
Einzelfaser-Elektromyographie
Erhöhtes Jitter : Spiegelt die Instabilität der neuromuskulären Übertragung (NMJ) wider.
Erhöhte Blockierungen : Indikator zur Beurteilung des Schweregrads der Übertragungsstörung.
CMS ist keine antikörpervermittelte Erkrankung, daher sind die folgenden Antikörper negativ.
Bewerten Sie die Besserung der Symptome nach intravenöser Gabe von Edrophonium (Tensilon-Test) oder Pyridostigmin. Halten Sie Atropin für Bradykardie bereit und führen Sie den Test unter Überwachung durch.
Dies ist der wichtigste Test zur Bestätigung der CMS-Diagnose.
Die Ergebnisse der Skelettmuskelbiopsie sind oft normal.
Das klinische Bild des CMS ähnelt dem der erworbenen MG, es gibt jedoch einige Unterscheidungsmerkmale. Bei der erworbenen MG präsentieren sich 50–85 % der Patienten zunächst mit Augensymptomen 3). Zu den Erstsymptomen der MG gehören Ptosis bei etwa 70 % und Doppelbilder bei etwa 50 %. Der Kühltest (Untersuchung, bei der ein Kühlpack auf das Augenlid aufgetragen wird, um die Besserung der Ptosis zu beurteilen) verbessert die Ptosis bei MG, nicht jedoch bei angeborener Ptosis einschließlich CMS. Strabismus und Amblyopie treten bei juveniler MG häufiger auf als bei CMS.
Weitere Differenzialdiagnosen nach Alter sind unten aufgeführt.
CMS ist nicht antikörpervermittelt, daher sind sowohl Anti-AChR- als auch Anti-MuSK-Antikörper negativ. Ein Bluttest kann CMS nicht definitiv diagnostizieren; ein Gentest (Multi-Gen-Panel-Test usw.) ist für die definitive Diagnose erforderlich.
Derzeit gibt es keine standardisierten Behandlungsrichtlinien für CMS. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung ist die Durchführung randomisierter kontrollierter Studien mit ausreichender Aussagekraft schwierig. Die Behandlung wird basierend auf der Identifizierung des genetischen Subtyps individualisiert.
Je nach Symptomen und Funktionsstörungen die folgenden Maßnahmen kombinieren.
Mittel der ersten Wahl
Acetylcholinesterase (AChE)-Hemmer: Die am häufigsten verwendeten Medikamente bei CMS. Sie hemmen den Abbau von Acetylcholin an der neuromuskulären Endplatte und verbessern die neuromuskuläre Übertragung.
Hinweis: Unwirksam bei CMS mit COLQ-, LAMB2-, DOK7-, MUSK- oder LRP4-Mutationen.
Alternative oder ergänzende Medikamente
3,4-Diaminopyridin (3,4-DAP) : Kaliumkanalblocker. Erhöht die präsynaptische Acetylcholinfreisetzung. Das häufigste Alternativ- oder Zusatzmedikament.
Hinweis : Kann bei CHRNE- oder MUSK-Mutationen unwirksam sein.
Die meisten Patienten zeigen eine teilweise positive Reaktion auf AChE-Hemmer oder 3,4-DAP oder auf beide. Je nach spezifischem Subtyp können auch die folgenden Medikamente eingesetzt werden.
Stressoren wie Fieber, Infektionen und starke Emotionen können die Muskelschwäche verschlimmern und zu Ateminsuffizienz führen. Bewerten Sie die Atemfunktion regelmäßig mittels Lungenfunktionstests, arterieller Blutgasanalyse und Polysomnographie.
Die Prognose variiert stark je nach CMS-Subtyp. Sie reicht von leichter Muskelschwäche bis zu schweren Fällen, die einen Rollstuhl oder Beatmungsunterstützung erfordern. Bei einigen Patienten können sich die Symptome mit zunehmendem Alter bessern.
Unwirksam. Die Reaktion auf Medikamente variiert je nach genetischem Subtyp des CMS. Beispielsweise sind AChE-Hemmer bei CMS mit COLQ- oder DOK7-Mutationen unwirksam und können die Symptome sogar verschlimmern. Daher ist die Identifizierung des genetischen Subtyps entscheidend für die Festlegung der Behandlungsstrategie.
Bei der normalen neuromuskulären Übertragung wird Acetylcholin (ACh) freigesetzt, wenn das Aktionspotential die präsynaptische Endigung erreicht. Es diffundiert durch den synaptischen Spalt und bindet an die Acetylcholinrezeptoren (AChR) der quergestreiften Muskulatur. Dies depolarisiert die postsynaptische Membran und löst eine Muskelkontraktion aus. Bei CMS ist einer der Schritte dieses Übertragungsprozesses genetisch gestört.
Präsynaptisch
ACh-Synthesestörung: Mutationen im CHAT-Gen vermindern die Funktion der Cholinacetyltransferase.
Vesikeltransportstörung: Die Beladung und der Transport von ACh in synaptische Vesikel sind gestört.
Synaptischer Spalt
Exozytosestörung: Die Freisetzung von ACh aus synaptischen Vesikeln (Exozytose) ist gestört.
Cholinesterase-Anomalie: Mutationen im COLQ-Gen beeinträchtigen die Verankerung der AChE an der motorischen Endplatte.
Postsynaptisch
AChR-Funktionsstörung: Mutationen in CHRNE u.a. führen zu einer verminderten Funktion des AChR selbst.
Ionenkanalstörung : Beim Slow-Channel-Syndrom ist die Öffnungszeit der AChR-Kanäle verlängert.
Störung der Endplattenbildung: Mutationen in DOK7, RAPSN usw. beeinträchtigen den Aufbau der motorischen Endplatte.
Die äußeren Augenmuskeln sind besonders anfällig. Die Zuckungsfasern (Twitch-Fasern) der äußeren Augenmuskeln benötigen eine höhere synaptische Entladungsfrequenz als die Extremitätenmuskeln, wodurch sie anfällig für Störungen der neuromuskulären Übertragung sind. Zudem haben die tonischen Fasern, die für das anhaltende Fixieren erforderlich sind, eine geringere Anzahl von AChR und sind daher anfällig für Rezeptorverlust oder -schädigung.
Darüber hinaus können angeborene Glykosylierungsdefekte (wie GFPT1), Mitochondrienerkrankungen und sekundäre Störungen der neuromuskulären Übertragung aufgrund angeborener Myopathien ebenfalls Ursachen für CMS-Subtypen sein.
