Das Saethre-Chotzen-Syndrom (SCS), auch als Akrozephalosyndaktylie Typ III bezeichnet, ist ein Syndrom, das durch kraniofaziale Anomalien sowie neurologische, skelettale und kardiale Defekte gekennzeichnet ist. Der ICD-10-Code ist Q87.0.
Die Prävalenz wird auf 1 von 25.000 bis 50.000 Geburten geschätzt. Es gibt keine Geschlechterunterschiede und die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Aufgrund der großen phänotypischen Variabilität könnte die tatsächliche Häufigkeit unterschätzt werden.
Viele Betroffene haben ein erkranktes Elternteil, aber es werden auch De-novo-Mutationen beobachtet. Die Intelligenz ist in der Regel normal, es wurden jedoch leichte bis mittelschwere geistige Behinderungen, Epilepsie und Schizophrenie berichtet.
QIst das Saethre-Chotzen-Syndrom eine erbliche Erkrankung?
A
Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant; wenn ein Elternteil betroffen ist, beträgt das Risiko für das Kind 50 %. Allerdings treten auch De-novo-Mutationen auf, sodass die Erkrankung auch ohne familiäre Vorgeschichte auftreten kann. Die Inanspruchnahme einer genetischen Beratung wird empfohlen.
Da es sich um eine angeborene Erkrankung handelt, werden die subjektiven Symptome oft von den Eltern im Säuglingsalter bemerkt.
Gesichtsfeldeinschränkung durch Ptosis (Lidheberschwäche) : Das obere Gesichtsfeld ist blockiert, was zu einer kompensatorischen Kopfhaltung mit angehobenem Kinn führen kann.
Sehverschlechterung : Verbunden mit Amblyopie (Schwachsichtigkeit) oder Refraktionsfehlern.
Abnorme Kopfhaltung aufgrund von Strabismus (Schielen) : Abnorme Kopfhaltung zur Vermeidung von Doppelbildern.
Ptosis : Prävalenz 59–82 % (je nach Studie). Bedingt durch Funktionsstörung oder Aplasie des Musculus levator palpebrae superioris.
Strabismus : Bei über 50 % vorhanden. V-Strabismus (Exotropiezunahme beim Aufblick) ist häufig. Vertikaler Strabismus tritt bei etwa 60 % auf. Oft begleitet von Höherstand in Adduktion (Pseudohyperfunktion des Musculus obliquus inferior).
Hypertelorismus : Innerer Canthusabstand ≥ 65 % des Pupillenabstands (Telecanthus).
Systemische Befunde
Kraniosynostose : Die Koronarnaht ist am häufigsten betroffen (74% Brachyzephalie), was zu Gesichtsasymmetrie führt.
Ohranomalie : Kleines, tief sitzendes Ohr, das nach hinten rotiert ist und eine hervorstehende Helix aufweist. Kombination von Schallleitungs-, kombinierter und sensorineuraler Schwerhörigkeit.
Skelettanomalien : kutane Syndaktylie (insbesondere zwischen den 2. Fingern), Brachydaktylie, Hallux valgus.
Weitere ophthalmologische Befunde sind einseitige Blicklähmung nach oben, rotatorischer Nystagmus, Fehlen äußerer Augenmuskeln, Unterlidentropium, Tränenwegsstenose, schräg abfallende Lidspalte und Epikanthus. Eine Funktionsstörung des Musculus obliquus superior kann auf derselben Seite wie die fusionierte Kranznaht auftreten.
QWas ist die häufigste Augenanomalie beim Sézary-Chotzen-Syndrom?
A
Eine Ptosis (Oberlidsenkung) tritt in bis zu 90 % der Fälle auf und ist das häufigste Symptom. Danach folgt Strabismus (Schielen) mit über 50 %, wobei ein V-förmiger Strabismus charakteristisch ist. Diese können eine Amblyopie (Schwachsichtigkeit) verursachen, daher sind eine frühzeitige augenärztliche Beurteilung und Intervention wichtig.
Das verantwortliche Gen ist TWIST1 (7p21.1), bei dem über 100 Mutationen identifiziert wurden. Eine Haploinsuffizienz (Funktionsverlust eines Allels) ist die Ursache, und die Mutationstypen sind vielfältig, darunter Missense- und Punktmutationen.
TWIST1 ist ein Transkriptionsfaktor, der für die Bildung des Kopfmesenchyms essentiell ist. Eine qualitative oder quantitative Störung seines Produkts führt zu einer vorzeitigen Verknöcherung der Schädelnähte.
Die große Vielfalt der Mutationen spiegelt die phänotypische Variabilität wider. Patienten mit einer Deletion des TWIST1-Gens haben eine höhere Häufigkeit von geistiger Behinderung als Patienten mit einer Punktmutation.
Bei mehreren Familien von Patienten mit Saethre-Chotzen-Syndrom wurden Diagnosen von Morbus Hodgkin, Hodenkrebs und Nasopharynxkarzinom berichtet.
QUnterscheidet sich der Schweregrad zwischen Deletion und Mutation des TWIST1-Gens?
A
Patienten mit einer Deletion des TWIST1-Gens (großer Chromosomenverlust) haben bekanntermaßen eine höhere Häufigkeit von geistiger Behinderung im Vergleich zu Patienten mit einer Punktmutation des TWIST1-Gens. Der Zusammenhang zwischen Mutationsart und Phänotyp ist komplex, und eine individuelle Bewertung durch Gentests und genetische Beratung ist wichtig.
Die Diagnose beginnt mit der Anamnese und der körperlichen Untersuchung. Es gibt jedoch kein einzelnes pathognomonisches Merkmal, und eine definitive Diagnose allein anhand klinischer Merkmale ist schwierig.
Gentests sind für die definitive Diagnose unerlässlich, und die meisten Patienten haben eine Mutation im TWIST1-Gen. Patienten mit Kraniosynostose, Syndaktylie und Klinodaktylie sollten einer vollständigen genetischen Untersuchung unterzogen werden. Wenn der gezielte molekulare Test normal ist und nicht mit den klinischen Befunden übereinstimmt, sollte eine Karyotypisierung in Betracht gezogen werden.
Pränataldiagnostik: Ultraschall ist ab der 19. Woche verfügbar (Beurteilung des unregelmäßig geformten fetalen Schädels), kann aber keine definitive Diagnose stellen. Bei Familienanamnese oder verdächtigen Befunden sollte ein Gentest angeboten werden.
Bildgebung: MRT der Orbita (T2-Fast-Spin-Echo, direkte koronale Schnitte) visualisiert die äußeren Augenmuskeln zur Operationsplanung. Bei Verdacht auf erhöhten intrakraniellen Druck wird auch ein MRT des Gehirns durchgeführt.
Augenärztliche Untersuchung: sensomotorische Tests, Schielprüfung in Primärposition (Bestätigung eines V-Schielens), Messung von MRD1 und Levatorfunktion, Funduskopie in Mydriasis (Untersuchung auf Papillenödem).
Der empfohlene Zeitplan für regelmäßige umfassende augenärztliche Untersuchungen ist wie folgt:
Bei Diagnosestellung: Erste umfassende Untersuchung durchführen
Vor und nach kraniofazialen Operationen: Augenärztliche Untersuchung zu jedem Zeitpunkt
Bis zum Alter von 7–9 Jahren: Alle sechs Monate
Bis zur Adoleszenz: Jährlich
Zu den Bewertungsparametern gehören Strabismus, Amblyopie, Refraktionsfehler, Hornhauterkrankungen, Optikusneuropathie, Tränenwegsstenose, Papillenödem und Ptosis. Die Fundusuntersuchung in Mydriasis ist aufgrund der hohen Prävalenz von erhöhtem intrakraniellem Druck unerlässlich.
Amblyopie-Prävention : Kinder mit klinisch signifikantem Ptosis oder Strabismus sollten frühzeitig mittels Okklusion oder Operation behandelt werden.
Der Zeitpunkt der Schieloperation wird unterschiedlich beurteilt. Einige Studien zeigen, dass das Abwarten bis nach der kraniofazialen Operation die Wahrscheinlichkeit einer zusätzlichen Korrekturoperation verringert, während andere annehmen, dass die Verbesserung des binokularen Sehens durch eine frühe Schieloperation das Risiko zukünftiger anatomischer Veränderungen überwiegen kann. Eine individuelle Entscheidung ist erforderlich.
Ptosis (Lidheberparese) : Da es auf einer Funktionsstörung/einem Defizit des Musculus levator palpebrae superioris beruht, ist die funktionelle Beurteilung (MRD1, Levatorfunktion) für die Entscheidung über eine Operationsindikation wichtig.
Schädelvergrößerung : Durchführung im Alter von 9–12 Monaten. Behandelt erhöhten intrakraniellen Druck und sichert das Gehirnwachstum.
Atemwegs- und Ernährungsmanagement : Behandlung von oralen Ernährungsstörungen aufgrund von Gesichtsanomalien unmittelbar nach der Geburt.
Kindheit und später
Verschluss von Schädeldefekten in voller Dicke : Operation bis zum Alter von 3–4 Jahren.
Korrektur der Mittelgesichtshypoplasie : Durchführung im späten Kindesalter oder frühen Jugendalter.
Zusätzliche Schädelvolumenvergrößerung : Durchführung, wenn eine weitere Vergrößerung des Schädelvolumens erforderlich ist.
Postoperativ erfolgt nach 2 Monaten eine augenärztliche Nachuntersuchung, um das Vorliegen einer Expositionskeratopathie und eines Exophthalmus zu überprüfen. Bei Expositionskeratopathie wird ein Hornhautschutz mit Augentropfen und Augensalbe durchgeführt. Bei schwerem Lagophthalmus mit Unfähigkeit zum spontanen Lidschluss wird ein nächtliches Tapen des Lidschlusses erwogen, und in schweren Fällen wird auch eine temporäre Tarsorrhaphie in Betracht gezogen.
Hören : Regelmäßige Hörtests durchführen und beidseitige Hörgeräte oder Cochlea-Implantat in Betracht ziehen
Herz : Regelmäßige Herzuntersuchungen
Schlaf : Screening auf Schlafapnoe
Entwicklung : Screening auf muskuloskelettale Anomalien und Entwicklungsverzögerungen
QWann ist der beste Zeitpunkt für eine Operation bei Schielen oder Ptosis?
A
Bezüglich der Schieloperation gibt es Studien, die darauf hindeuten, dass das Risiko einer zusätzlichen Korrekturoperation geringer ist, wenn man bis nach der kraniofazialen Operation wartet, während andere der Ansicht sind, dass der Vorteil einer Verbesserung des binokularen Sehens durch eine frühe Operation das Risiko zukünftiger anatomischer Veränderungen überwiegt; es gibt keinen einheitlichen Standard. Die Operation einer Ptosis wird auf der Grundlage der funktionellen Beurteilung des Levator palpebrae superioris (MRD1 und Levatorfunktion) entschieden. Aus Sicht der Amblyopieprävention wird bei klinisch signifikanten Fällen eine frühzeitige Intervention empfohlen.
Das TWIST1-Gen kodiert für einen bHLH (basic helix-loop-helix) Transkriptionsfaktor und spielt eine wesentliche Rolle bei der Bildung des Kopfmesenchyms.
Haploinsuffizienz ist der wichtigste pathologische Mechanismus. Der Funktionsverlust eines Allels von TWIST1 führt zu einer qualitativen und quantitativen Beeinträchtigung des Proteinprodukts. Dies fördert abnormal die Osteoblastendifferenzierung an den Schädelnähten und verursacht einen vorzeitigen Verschluss der Schädelnähte.
Es wurden über 100 Mutationen identifiziert, darunter Missense-Mutationen, Punktmutationen und Deletionen. Diese Vielfalt an Mutationen spiegelt die phänotypische Vielfalt wider. TWIST1-Deletionen (große chromosomale Deletionen) sind mit einer höheren Häufigkeit von geistiger Behinderung verbunden als TWIST1-Punktmutationen, was auf eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation hinweist.
Mechanismus des Schielens: V-Schielen ist häufig. Eine Funktionsstörung des ipsilateralen Musculus obliquus superior zur fusionierten Kranznaht ist beteiligt, und auch eine Agenesie der äußeren Augenmuskeln wurde berichtet. Die Überhöhung bei Adduktion wird auf eine Pseudo-Hyperfunktion des Musculus obliquus inferior (Lageanomalie der orbitalen Trochlea) zurückgeführt. Mausmodelle haben gezeigt, dass die konditionale Inaktivierung von TWIST1 die Gewebearchitektur der äußeren Augenmuskeln stört und zu Sehnenanomalien an Ansatz- und Ursprungsstellen führt, was darauf hindeutet, dass das Schielen bei Patienten mit TWIST1-Mutationen auf eine Entwicklungsanomalie der äußeren Augenmuskeln selbst zurückzuführen sein könnte.
Mechanismus der Ptosis: verursacht durch Funktionsstörung oder Aplasie des Musculus levator palpebrae superioris. Der Schweregrad reicht von einfacher Levatorschwäche bis zum vollständigen Fehlen des Muskels.
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