Die angeborene Fibrose der äußeren Augenmuskeln (CFEOM) ist eine Erkrankung, die durch angeborene, beidseitige, nicht fortschreitende Lähmung der äußeren Augenmuskeln mit Schielen und Ptosis gekennzeichnet ist. Früher wurde sie als generalisiertes Fibrose-Syndrom bezeichnet. Sie wird zu den angeborenen kranialen Dysinnervationsstörungen (CCDDs) gezählt.
Die Prävalenz ist mit etwa 1/230.000 bis 1/250.000 extrem selten (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen berichtet und ist in den USA und westlichen Ländern am häufigsten. CFEOM2 wird häufiger in türkischen, saudischen und iranischen Familien berichtet.
CFEOM wird basierend auf klinischen Merkmalen und Genotyp in die Subtypen CFEOM1 bis 5 eingeteilt. Allen Subtypen gemeinsam ist die Einschränkung der Augenbewegungen aufgrund einer Fibrose der äußeren Augenmuskeln.
Die Prävalenz wird auf etwa 1/230.000 bis 1/250.000 geschätzt. Es ist eine seltene Erkrankung unter den angeborenen Erkrankungen, die Bewegungsstörungen der Augen verursachen.
Die wichtigsten subjektiven Symptome der CFEOM sind:
Bei Säuglingen und Kleinkindern ist es schwierig, subjektive Symptome zu erfragen, daher suchen Eltern oft einen Arzt auf, nachdem sie eine Kopfhebehaltung oder eine abnorme Augenstellung bemerkt haben.
Die klinischen Befunde der CFEOM variieren je nach Subtyp. Ein Vergleich der drei Hauptsubtypen ist unten dargestellt.
CFEOM1
Ptosis (Lidheberschwäche) : beidseitig. Immer vorhanden.
Augenbewegungen : Unfähigkeit, über die horizontale Mittellinie zu heben. Oft in Abwärtsposition fixiert. Horizontale Bewegungen normal bis mäßig eingeschränkt.
Augenstellung : Orthophorie, Esotropie, Exotropie, variabel.
Pupille : Pupillendurchmesser und Lichtreflex normal.
Traktionstest : positiv.
CFEOM2
Ptosis : beidseitig, ähnlich wie bei CFEOM1.
Augenbewegungen : sowohl vertikal als auch horizontal stärker eingeschränkt als bei CFEOM1. Auch Fixation in Blickrichtung nach unten schwerwiegend.
Augenstellung : Häufig mit Exotropie verbunden.
Pupille : Kleiner Pupillendurchmesser, verzögerte Lichtreaktion. Wichtiges Unterscheidungsmerkmal zu CFEOM1.
Traktionstest : Stark positiv.
CFEOM3
Ptosis : Beidseitig oder einseitig. Kann in einigen Fällen fehlen.
Augenbewegungen : Vertikale Einschränkung, aber Anhebung über die horizontale Mittellinie möglich. Horizontale Einschränkung tritt oft nicht auf.
Augenstellung : Orthophorie oder Exotropie.
Pupille : Pupillendurchmesser und Lichtreflex sind normal.
Traktionstest: Nur in Aufwärtsrichtung positiv.
Bei CFEOM1 und CFEOM2 ist die Augenbewegungseinschränkung stark ausgeprägt, sodass abnorme Konvergenzbewegungen und selten ein Marcus-Gunn-Kiefer-Lidschlag-Phänomen auftreten können. Auch hohe Refraktionsanomalien (insbesondere Astigmatismus) werden häufig beobachtet, und es ist auf die Komplikation einer refraktiven Amblyopie zu achten.
Weitere Augenbefunde sind eine Optikushypoplasie und eine Ausdünnung der Ganglienzell- und Photorezeptorschicht.
Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal ist der Pupillenbefund. Bei CFEOM1 sind sowohl Pupillendurchmesser als auch Lichtreflex normal, während bei CFEOM2 der Pupillendurchmesser klein und der Lichtreflex verzögert ist. Zudem ist die Bewegungseinschränkung der Augen bei CFEOM2 stärker ausgeprägt und es tritt häufiger ein Exotropie auf.
CFEOM entsteht durch eine Fehlentwicklung der Kerngebiete des N. oculomotorius und N. trochlearis, die die äußeren Augenmuskeln innervieren, was zu einer Fibrose dieser Muskeln führt. Die verantwortlichen Gene und Vererbungsmuster variieren je nach Subtyp.
Die Zuordnung zwischen jedem Subtyp und dem zugehörigen Gen ist unten dargestellt.
| Subtyp | Vererbungsform | Hauptverursachende Gene |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autosomal-dominant | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Autosomal-rezessiv | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | autosomal-dominant | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | autosomal-rezessiv | unbekannt (Chromosom 21) |
| CFEOM5 | Autosomal-rezessiv | COL25A1 |
Bei CFEOM3 wurden selten auch Mutationen in TUBA1A, TUBB2B und KIF21A berichtet. Es gibt auch sporadische Fälle ohne Familienanamnese.
CFEOM3 tritt in einer isolierten Form mit ausschließlich okulomotorischen Störungen und einer syndromalen Form mit verschiedenen neurologischen Auffälligkeiten auf. Die syndromale Form kann je nach Mutationsart geistige Behinderung, Fazialisparese, periphere Neuropathie, Kallmann-Syndrom, Balkenhypoplasie, Basalganglienfehlbildungen usw. umfassen. CFEOM4 (Tukel-Syndrom) geht mit Extremitätenanomalien wie postaxialer Oligodaktylie oder Oligosyndaktylie einher.
In vielen Fällen wird sie autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt. Es wurden jedoch auch sporadische Fälle ohne Familienanamnese berichtet, und die Erkrankung kann auch ohne genetische Vorgeschichte auftreten.
Die Diagnose von CFEOM basiert hauptsächlich auf klinischen Befunden. Gentests sind hilfreich, um die Diagnose zu bestätigen und Subtypen zu identifizieren.
MRT oder CT bestätigen die Atrophie der äußeren Augenmuskeln. Die MRT kann gelegentlich eine Hypoplasie oder Fehlleitung des N. oculomotorius und N. trochlearis darstellen.
Es gibt die folgenden zwei Methoden.
Zu den Differenzialdiagnosen der CFEOM gehören die folgenden Erkrankungen.
Für CFEOM gibt es keine kurative Behandlung. Die Behandlungsziele sind die Verbesserung der kompensatorischen Kopfhaltung, die Prävention und Behandlung von Amblyopie sowie die kosmetische Verbesserung.
Die Operationsindikationen sind wie folgt.
Die chirurgischen Vorsichtsmaßnahmen sind wie folgt.
Die Schieloperation wird zuerst durchgeführt, gefolgt von einer schrittweisen Korrektur. Aufgrund der Hypoplasie des Levator palpebrae superioris ist eine Levatorverkürzung oft nicht ausreichend wirksam, sodass eine Stirnmuskelaufhängung erforderlich sein kann.
Eine vollständige funktionelle Wiederherstellung der äußeren Augenmuskeln ist nicht möglich. Ziel der Operation ist die Verringerung der kompensatorischen Kopfhaltung und die Verbesserung des ästhetischen Erscheinungsbilds. Da die üblichen Dosierungstabellen nicht anwendbar sind, ist eine individuelle Anpassung der Operationstechnik erforderlich.
Das Verständnis der Pathophysiologie der CFEOM hat sich historisch über zwei Hypothesen entwickelt.
Frühe Studien gingen davon aus, dass CFEOM auf eine primäre Myopathie der äußeren Augenmuskeln zurückzuführen sei, wobei die Fibrose der äußeren Augenmuskeln als primäre Veränderung angesehen wurde.
Heute wird allgemein angenommen, dass die Fibrose der äußeren Augenmuskeln eine sekundäre Veränderung ist, die auf eine angeborene Anomalie der Hirnnerven folgt. Autopsie- und hochauflösende MRT-Studien haben bei betroffenen Patienten einen angeborenen Defekt, eine Hypoplasie und eine Fehlleitung der Augenbewegungsnerven (III, IV, VI) zu den entsprechenden äußeren Augenmuskeln nachgewiesen (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Die pathologischen Mechanismen der einzelnen Genmutationen sind wie folgt.
Grundlagenforschung zur Aufklärung der molekularen Mechanismen der CFEOM ist im Gange.
Studien mit einem Hefemodell haben gezeigt, dass die Einführung von CFEOM-verursachenden Mutationen in β-Tubulin die Mikrotubulifunktion beeinträchtigt und eine Resistenz gegen Depolymerisation hervorruft. Die Auswirkungen auf die Mikrotubulidynamik variieren je nach Mutationstyp, wobei sowohl Stabilisierungs- (A302T, R62Q, R380C usw.) als auch Destabilisierungsmuster berichtet wurden.
Es wurden auch Versuche berichtet, durch gentechnische Modifikation der Kinesin-Mikrotubuli-Schnittstelle die durch CFEOM-Mutationen verursachten Axonwachstumsdefekte zu beheben. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass TUBB3 für die normale Nervenfunktion nicht essentiell, aber für die Axonregeneration unerlässlich ist, was zukünftige Anwendungen in der Nervenregenerationstherapie erwarten lässt.
