Konjenital ekstraoküler kas fibrozisi (CFEOM), doğuştan gelen, bilateral, ilerleyici olmayan ekstraoküler kas felcine bağlı şaşılık ve pitozis (göz kapağı düşüklüğü) ile karakterize bir hastalıktır. Eskiden general fibrozis sendromu olarak adlandırılırdı. Konjenital kranial disinnervasyon bozukluklarından (CCDDs) biri olarak sınıflandırılır.
Prevalansı yaklaşık 1/230.000 ila 1/250.000 arasında olup oldukça nadirdir (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 çeşitli etnik gruplarda bildirilmiştir ve ABD ile Batı ülkelerinde en sık görülen tiptir. CFEOM2 daha çok Türk, Suudi Arabistan ve İran kökenli ailelerde rapor edilmiştir.
CFEOM, klinik görünüm ve genotipe göre CFEOM1 ila 5 alt tiplerine ayrılır. Tüm alt tipler, ekstraoküler kasların fibrozisine bağlı göz hareket kısıtlılığı ile ortak özellik gösterir.
Prevalansı yaklaşık 1/230.000 ila 1/250.000 olarak tahmin edilmektedir. Göz hareket bozukluğuna neden olan konjenital hastalıklar arasında nadir bir durumdur.
CFEOM’un ana subjektif belirtileri şunlardır:
Bebeklerde ve küçük çocuklarda subjektif semptomları ifade etmek zor olduğundan, ebeveynler genellikle başın geriye atılması (chin-up) pozisyonu veya göz pozisyonundaki anormallikleri fark ederek başvururlar.
CFEOM’un klinik bulguları alt tipe göre değişir. Üç ana alt tipin karşılaştırması aşağıda verilmiştir.
CFEOM1
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): Bilateral. Her zaman mevcuttur.
Göz hareketleri: Yatay orta çizginin üzerine yukarı bakamama. Sıklıkla aşağı bakış pozisyonunda sabitlenir. Yatay hareketler normalden orta derecede kısıtlılığa kadar değişir.
Göz pozisyonu: Ortotopi, içe şaşılık veya dışa şaşılık şeklinde değişkenlik gösterir.
Pupil: Pupil çapı ve ışık refleksi normaldir.
Çekme testi: Pozitif.
CFEOM2
Pitozis: Bilateral. CFEOM1’de olduğu gibi görülür.
Göz hareketleri: Dikey ve yatayda CFEOM1’den daha belirgin kısıtlılık. Aşağı bakış pozisyonunda fiksasyon da şiddetlidir.
Göz pozisyonu: Sıklıkla ekzotropya eşlik eder.
Pupil: Pupil çapı küçüktür ve ışık refleksi gecikir. Bu, CFEOM1’den ayırt edici önemli bir bulgudur.
Traction testi: Kuvvetle pozitif.
CFEOM3
Pitoz: Bilateral veya tek taraflı. Bazı olgularda eşlik etmez.
Göz hareketleri: Dikey kısıtlılık vardır ancak yatay orta hattın üzerine çıkabilir. Genellikle yatay kısıtlılık görülmez.
Göz pozisyonu: Ortotropy veya ekzotropya.
Pupil: Pupil çapı ve ışık refleksi normal.
Traction testi: Sadece yukarı bakışta pozitif.
CFEOM1 ve CFEOM2’de göz hareket kısıtlılığı şiddetli olduğundan, anormal konverjans hareketleri ve nadiren Marcus Gunn çene göz kırpma fenomeni eşlik edebilir. Yüksek kırma kusurları (özellikle astigmatizma) da sık görülür ve kırma kusuruna bağlı ambliyopi birlikteliğine dikkat edilmelidir.
Diğer oküler bulgular arasında optik sinir hipoplazisi ve ganglion hücre tabakası ile fotoreseptör tabakasında incelme bildirilmiştir.
En önemli ayırt edici bulgu pupilla bulgusudur. CFEOM1’de pupilla çapı ve ışık refleksi normal iken, CFEOM2’de pupilla çapı küçüktür ve ışık refleksi gecikmiştir. Ayrıca CFEOM2’de göz hareket kısıtlılığı daha şiddetlidir ve dışa şaşılık (ekzotropya) daha sık eşlik eder.
CFEOM, göz dışı kaslarını innerve eden okülomotor sinir çekirdeği ve troklear sinir çekirdeğinin gelişimsel anomalisi sonucu göz dışı kasların fibrozisi ile ortaya çıkar. Nedensel genler ve kalıtım şekli alt tiplere göre farklılık gösterir.
Alt tipler ve ilişkili genlerin eşleşmesi aşağıda gösterilmiştir:
| Alt tip | Kalıtım şekli | Başlıca nedensel genler |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Otozomal dominant | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Otozomal resesif | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | Otozomal dominant | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | Otozomal resesif | Bilinmiyor (Kromozom 21) |
| CFEOM5 | Otozomal resesif | COL25A1 |
CFEOM3’te nadiren TUBA1A, TUBB2B ve KIF21A mutasyonları da bildirilmiştir. Ayrıca aile öyküsü olmayan sporadik vakalar da mevcuttur.
CFEOM3, yalnızca oküler motor bozukluk gösteren izole tip ve çeşitli nörolojik anormalliklerin eşlik ettiği sendromik tip olarak ikiye ayrılır. Sendromik tipte, mutasyon tipine bağlı olarak zihinsel yetersizlik, fasiyal sinir felci, periferik nöropati, Kallmann sendromu, korpus kallozum hipoplazisi ve bazal ganglion displazisi görülebilir. CFEOM4 (Tukel sendromu) ise postaksiyal oligodaktili ve oligosindaktili gibi ekstremite anormallikleri ile birliktedir.
Çoğu durumda otozomal dominant veya otozomal resesif kalıtım gösterir. Ancak aile öyküsü olmayan sporadik vakalar da bildirilmiştir ve genetik öykü olmadan da ortaya çıkabilir.
CFEOM tanısı esas olarak klinik bulgulara dayanır. Kesin tanı ve alt tiplerin belirlenmesinde genetik testler faydalıdır.
MRI veya BT ile ekstraoküler kas atrofisi doğrulanır. MRI, okülomotor ve troklear sinirlerin hipoplazisini veya yanlış seyrini gösterebilir.
Aşağıdaki iki yöntem vardır:
CFEOM’un ayırıcı tanısında aşağıdaki hastalıklar düşünülmelidir.
CFEOM için kesin bir tedavi yoktur. Tedavinin amacı kompansatuar baş pozisyonunun düzeltilmesi, ambliyopinin önlenmesi/ tedavisi ve kozmetik görünümün iyileştirilmesidir.
Cerrahi endikasyonları aşağıdaki gibidir:
Cerrahi sırasında dikkat edilmesi gereken noktalar aşağıda belirtilmiştir:
Önce şaşılık ameliyatı yapılır ve kademeli olarak düzeltme sağlanır. Üst göz kapağı kaldırıcı kasın yetersiz gelişimi nedeniyle, kas kısaltma ameliyatı genellikle yeterli olmaz ve alın kası askı ameliyatı gerekebilir.
Dış göz kaslarının tam fonksiyonel iyileşmesi mümkün değildir. Ameliyatın amacı kompansatuvar baş pozisyonunu azaltmak ve kozmetik görünümü iyileştirmektir. Standart ameliyat miktarı belirleme tabloları uygulanamadığından, her vaka için ayrı ayrı cerrahi teknik geliştirilmesi gerekir.
CFEOM’un patofizyolojik anlayışı tarihsel olarak iki hipotez üzerinden gelişmiştir.
İlk çalışmalar, CFEOM’un ekstraoküler kasların primer miyopatisinden kaynaklandığını düşünüyordu. Ekstraoküler kasların fibrozisinin primer değişiklik olduğu görüşüydü.
Günümüzde, ekstraoküler kas fibrozisinin, kraniyal sinirlerin konjenital anomalisine sekonder gelişen ikincil bir değişiklik olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir. Otopsi ve yüksek çözünürlüklü MRI çalışmaları, etkilenen hastalarda okülomotor sinirlerin (III, IV ve VI. kraniyal sinirler) konjenital yokluğu, hipoplazisi ve ilgili ekstraoküler kaslara yanlış yönlenmesini kanıtlamıştır (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Her gen mutasyonuna bağlı patolojik mekanizmalar aşağıdaki gibidir.
CFEOM’un moleküler mekanizmasını aydınlatmaya yönelik temel araştırmalar devam etmektedir.
Maya modeli kullanılarak yapılan çalışmalar, CFEOM’a neden olan mutasyonların beta-tübüline eklenmesinin mikrotübül fonksiyonunu bozduğunu ve depolimerizasyona karşı direnç oluşturduğunu göstermiştir. Mutasyon türüne göre mikrotübül dinamiği üzerindeki etki farklılık gösterir ve hem stabilize edici (A302T, R62Q, R380C gibi) hem de destabilize edici paternler rapor edilmiştir.
Kinesin-mikrotübül arayüzünün mühendislik yoluyla değiştirilmesiyle CFEOM mutasyonlarının neden olduğu akson büyüme bozukluğunun geri kazanılmasına yönelik girişimler de rapor edilmiştir. Ayrıca, TUBB3’ün normal sinir fonksiyonu için gerekli olmadığı ancak akson rejenerasyonu için vazgeçilmez olduğu ortaya konmuş ve gelecekte sinir rejenerasyon tedavilerinde uygulanması beklenmektedir.
