La fibrose congénitale des muscles extra-oculaires (CFEOM) est une maladie caractérisée par un strabisme et un ptosis dus à une paralysie congénitale bilatérale non progressive des muscles extra-oculaires. Autrefois appelée syndrome de fibrose généralisée, elle est classée parmi les troubles congénitaux de la dysinnervation crânienne (CCDDs).
La prévalence est extrêmement rare, d’environ 1/230 000 à 1/250 000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). Le CFEOM1 a été rapporté dans divers groupes ethniques et est le plus fréquent aux États-Unis et dans les pays occidentaux. Le CFEOM2 est plus souvent rapporté dans les familles turques, saoudiennes et iraniennes.
Le CFEOM est classé en sous-types CFEOM1 à 5 en fonction des caractéristiques cliniques et du génotype. Tous les sous-types ont en commun une limitation des mouvements oculaires due à une fibrose des muscles extra-oculaires.
La prévalence est estimée à environ 1/230 000 à 1/250 000. C’est une maladie rare parmi les affections congénitales provoquant des troubles du mouvement oculaire.
Les principaux symptômes subjectifs de la CFEOM sont les suivants :
Chez les nourrissons et les jeunes enfants, il est difficile d’obtenir des symptômes subjectifs, donc les parents consultent souvent après avoir remarqué une posture de tête renversée ou une anomalie de la position des yeux.
Les signes cliniques de la CFEOM varient selon le sous-type. Une comparaison des trois principaux sous-types est présentée ci-dessous.
CFEOM1
Ptosis : bilatéral. Toujours présent.
Mouvements oculaires : impossibilité d’élévation au-dessus de la ligne médiane horizontale. Souvent fixé en position d’abaissement. Mouvements horizontaux normaux à modérément limités.
Position des yeux : orthophorie, ésotropie, exotropie, variée.
Pupille : diamètre pupillaire et réflexe photomoteur normaux.
Test de traction : positif.
CFEOM2
Ptosis : bilatéral, similaire à celui observé dans le CFEOM1.
Mouvements oculaires : restriction plus sévère que dans le CFEOM1, tant verticale qu’horizontale. Fixation en position de regard vers le bas également sévère.
Position des yeux : souvent accompagnée d’une exotropie.
Pupille : diamètre pupillaire réduit, réflexe pupillaire retardé. C’est un point de différenciation important avec le CFEOM1.
Test de traction : fortement positif.
CFEOM3
Ptosis : bilatéral ou unilatéral. Peut être absent dans certains cas.
Mouvements oculaires : limitation verticale mais élévation possible au-delà de la ligne médiane horizontale. La limitation horizontale est souvent absente.
Position des yeux : orthophorie ou exotropie.
Pupille : le diamètre pupillaire et le réflexe photomoteur sont normaux.
Test de traction : positif uniquement dans la direction supérieure.
Dans CFEOM1 et CFEOM2, la limitation des mouvements oculaires est sévère, ce qui peut entraîner des mouvements de convergence anormaux et, rarement, un phénomène de clignement mandibulaire de Marcus Gunn. Des anomalies de réfraction élevées (en particulier l’astigmatisme) sont également fréquentes, et il faut être attentif à la complication d’une amblyopie réfractive.
D’autres signes oculaires rapportés incluent l’hypoplasie du nerf optique et l’amincissement des couches des cellules ganglionnaires et des photorécepteurs.
Le principal point de différenciation est l’aspect pupillaire. Dans la CFEOM1, le diamètre pupillaire et le réflexe photomoteur sont normaux, tandis que dans la CFEOM2, le diamètre pupillaire est réduit et le réflexe photomoteur est retardé. De plus, la CFEOM2 présente une restriction plus sévère des mouvements oculaires et une tendance à l’exotropie.
La CFEOM est causée par une fibrose des muscles extra-oculaires due à un développement anormal des noyaux des nerfs oculomoteur et trochléaire, qui innervent ces muscles. Les gènes responsables et les modes de transmission varient selon les sous-types.
La correspondance entre chaque sous-type et le gène associé est indiquée ci-dessous.
| Sous-type | Mode de transmission | Principaux gènes responsables |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autosomique dominant | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Autosomique récessif | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | autosomique dominant | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | autosomique récessif | inconnu (chromosome 21) |
| CFEOM5 | Autosomique récessif | COL25A1 |
Dans CFEOM3, des mutations de TUBA1A, TUBB2B et KIF21A sont rarement rapportées. Il existe également des cas sporadiques sans antécédents familiaux.
CFEOM3 se présente sous une forme isolée avec uniquement des troubles oculomoteurs, et une forme syndromique avec diverses anomalies neurologiques. Selon le type de mutation, la forme syndromique peut inclure une déficience intellectuelle, une paralysie faciale, une neuropathie périphérique, un syndrome de Kallmann, une hypoplasie du corps calleux, des anomalies des noyaux gris centraux, etc. CFEOM4 (syndrome de Tukel) s’accompagne d’anomalies des membres telles qu’une oligodactylie postaxiale ou une oligosyndactylie.
Dans de nombreux cas, elle est transmise selon un mode autosomique dominant ou autosomique récessif. Cependant, des cas sporadiques sans antécédents familiaux ont également été rapportés, et il est possible de développer la maladie sans antécédents génétiques.
Le diagnostic de la CFEOM repose principalement sur les signes cliniques. Les tests génétiques sont utiles pour confirmer le diagnostic et identifier les sous-types.
L’IRM ou le scanner confirme l’atrophie des muscles extra-oculaires. L’IRM peut parfois visualiser une hypoplasie ou un trajet aberrant des nerfs oculomoteur et trochléaire.
Il existe deux méthodes suivantes.
Les diagnostics différentiels de la CFEOM incluent les maladies suivantes.
Il n’existe pas de traitement curatif pour la CFEOM. Les objectifs du traitement sont l’amélioration de la position compensatrice de la tête, la prévention et le traitement de l’amblyopie, ainsi que l’amélioration esthétique.
Les indications chirurgicales sont les suivantes.
Les points d’attention chirurgicale sont les suivants.
La chirurgie du strabisme est réalisée en premier, avec une correction progressive. En raison de l’hypoplasie du muscle releveur de la paupière supérieure, la résection du releveur est souvent insuffisante et une suspension au muscle frontal peut être nécessaire.
Une récupération fonctionnelle complète des muscles extra-oculaires n’est pas possible. Le but de la chirurgie est de réduire la position compensatoire de la tête et d’améliorer l’apparence. Comme les abaques standard de dosage chirurgical ne s’appliquent pas, une adaptation de la technique à chaque cas est nécessaire.
La compréhension de la physiopathologie de la CFEOM a évolué à travers deux hypothèses historiques.
Les premières études suggéraient que la CFEOM était due à une myopathie primitive des muscles extra-oculaires, considérant la fibrose de ces muscles comme le changement primaire.
Il est maintenant largement admis que la fibrose des muscles extra-oculaires est un changement secondaire consécutif à une anomalie congénitale des nerfs crâniens. Des études d’autopsie et d’IRM à haute résolution ont démontré une absence congénitale, une hypoplasie et une innervation aberrante des nerfs oculomoteurs (III, IV, VI) chez les patients atteints (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Les mécanismes pathologiques de chaque mutation génétique sont les suivants.
Des recherches fondamentales sont en cours pour élucider les mécanismes moléculaires de la CFEOM.
Des études utilisant un modèle de levure ont montré que l’introduction de mutations causant la CFEOM dans la β-tubuline altère la fonction des microtubules et induit une résistance à la dépolymérisation. Les effets sur la dynamique des microtubules varient selon le type de mutation, avec des profils de stabilisation (A302T, R62Q, R380C, etc.) et de déstabilisation rapportés.
Des tentatives de restauration des défauts de croissance axonale causés par les mutations de la CFEOM via une modification génétique de l’interface kinésine-microtubule ont également été rapportées. De plus, il a été démontré que TUBB3 n’est pas essentiel pour la fonction neuronale normale, mais est indispensable à la régénération axonale, ce qui laisse espérer des applications futures en thérapie de régénération nerveuse.
