La fibrosis congénita de los músculos extraoculares (CFEOM) es una enfermedad caracterizada por estrabismo y ptosis debidos a parálisis congénita, bilateral y no progresiva de los músculos extraoculares. Anteriormente se denominaba síndrome de fibrosis general. Se clasifica como uno de los trastornos congénitos de desinervación craneal (CCDD).
La prevalencia es extremadamente rara, aproximadamente 1/230,000 a 1/250,000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). El CFEOM1 se ha reportado en diversos grupos étnicos y es más común en Estados Unidos y países occidentales. El CFEOM2 se reporta con mayor frecuencia en familias de ascendencia turca, saudí e iraní.
El CFEOM se clasifica en subtipos CFEOM1 a 5 según las características clínicas y el genotipo. Todos los subtipos comparten la característica común de restricción del movimiento ocular debido a fibrosis de los músculos extraoculares.
La prevalencia se estima en aproximadamente 1/230,000 a 1/250,000. Es una enfermedad rara entre los trastornos congénitos que causan deterioro del movimiento ocular.
Los principales síntomas subjetivos de CFEOM son los siguientes:
Dado que los lactantes y niños pequeños tienen dificultad para expresar síntomas subjetivos, los padres suelen notar una postura de mentón elevado o una posición anormal del ojo y acuden a consulta.
Los hallazgos clínicos de la CFEOM varían según el subtipo. A continuación se muestra una comparación de los tres subtipos principales.
CFEOM1
Ptosis: Bilateral. Siempre presente.
Movimiento ocular: Incapacidad para elevar por encima de la línea media horizontal. A menudo fijo en posición de mirada hacia abajo. El movimiento horizontal es normal a moderadamente restringido.
Posición ocular: Variable, incluyendo ortoforia, esotropía y exotropía.
Pupilas: Tamaño pupilar y reflejo fotomotor normales.
Prueba de ducción forzada: Positiva.
CFEOM2
Ptosis: Bilateral, similar a CFEOM1.
Movimientos oculares: Más restringidos que en CFEOM1 tanto en vertical como en horizontal. La fijación en mirada hacia abajo también es grave.
Posición ocular: A menudo acompañada de exotropía.
Pupila: Diámetro pupilar pequeño con reflejo pupilar retardado. Este es un punto importante de diferenciación con CFEOM1.
Prueba de ducción forzada: Fuertemente positiva.
CFEOM3
Ptosis: Bilateral o unilateral. Algunos casos no presentan ptosis.
Movimiento ocular: Hay limitación vertical, pero es posible la elevación más allá de la línea media horizontal. A menudo no hay limitación horizontal.
Posición ocular: Ortoforia o exotropía.
Pupila: Tanto el tamaño pupilar como el reflejo fotomotor son normales.
Prueba de ducción forzada: Positiva solo en dirección superior.
En CFEOM1 y CFEOM2, la restricción del movimiento ocular es grave, y pueden presentarse movimientos de convergencia anormales o, raramente, el fenómeno de parpadeo mandibular de Marcus Gunn. También se observan con frecuencia errores refractivos altos (especialmente astigmatismo), y se debe prestar atención a la complicación de ambliopía refractiva.
Otros hallazgos oculares incluyen hipoplasia del nervio óptico y adelgazamiento de la capa de células ganglionares y de la capa fotorreceptora.
El punto de diferenciación más importante es el hallazgo pupilar. En CFEOM1, tanto el tamaño pupilar como el reflejo fotomotor son normales, mientras que en CFEOM2, la pupila es pequeña y el reflejo fotomotor está retardado. Además, CFEOM2 tiene una restricción del movimiento ocular más severa y es más propensa a asociarse con exotropía.
La CFEOM es causada por fibrosis de los músculos extraoculares debido a anomalías en el desarrollo de los núcleos oculomotor y troclear, que inervan estos músculos. Los genes causantes y los patrones de herencia difieren según el subtipo.
La correspondencia entre cada subtipo y su gen asociado se muestra a continuación.
| Subtipo | Patrón de herencia | Gen causante principal |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autosómico dominante | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Autosómico recesivo | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | Autosómico dominante | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | Autosómico recesivo | Desconocido (cromosoma 21) |
| CFEOM5 | Autosómico recesivo | COL25A1 |
En CFEOM3, también se han reportado raramente mutaciones en TUBA1A, TUBB2B y KIF21A. Además, existen casos esporádicos sin antecedentes familiares.
CFEOM3 incluye un tipo aislado que solo presenta trastornos de la motilidad ocular y un tipo sindrómico con diversas anomalías neurológicas. El tipo sindrómico, según el tipo de mutación, puede asociarse con discapacidad intelectual, parálisis del nervio facial, neuropatía periférica, síndrome de Kallmann, hipoplasia del cuerpo calloso y malformación de los ganglios basales. CFEOM4 (síndrome de Tukel) se acompaña de anomalías en las extremidades como oligodactilia postaxial y oligosindactilia.
En muchos casos, se hereda de forma autosómica dominante o autosómica recesiva. Sin embargo, también se han reportado casos esporádicos sin antecedentes familiares, por lo que puede ocurrir sin historia genética.
El diagnóstico de la CFEOM se basa principalmente en los hallazgos clínicos. Las pruebas genéticas son útiles para confirmar el diagnóstico e identificar subtipos.
La resonancia magnética o la tomografía computarizada confirman la atrofia de los músculos extraoculares. La resonancia magnética puede mostrar hipoplasia o desviación del nervio oculomotor y troclear.
Existen dos métodos:
En el diagnóstico diferencial de CFEOM se deben considerar las siguientes enfermedades.
No existe un tratamiento curativo para la CFEOM. Los objetivos del tratamiento son mejorar la posición compensatoria de la cabeza, prevenir y tratar la ambliopía, y mejorar la apariencia estética.
Las indicaciones para la cirugía son las siguientes.
Las precauciones quirúrgicas son las siguientes.
La cirugía de estrabismo se realiza primero, seguida de una corrección por etapas. Debido a la hipoplasia del músculo elevador del párpado superior, la resección del elevador a menudo no proporciona un efecto suficiente, y puede ser necesaria la suspensión frontal.
No se logra una recuperación funcional completa de los músculos extraoculares. El objetivo de la cirugía es reducir la postura compensatoria de la cabeza y mejorar la apariencia. Dado que las tablas de dosificación quirúrgica estándar no son aplicables, se requiere adaptar la técnica quirúrgica a cada caso individual.
La comprensión de la fisiopatología de CFEOM ha evolucionado a través de dos hipótesis históricas.
Los primeros estudios sugerían que CFEOM se debe a una miopatía primaria de los músculos extraoculares, siendo la fibrosis el cambio primario.
Actualmente se acepta ampliamente que la fibrosis de los músculos extraoculares es un cambio secundario tras anomalías congénitas de los nervios craneales. Estudios de autopsia y resonancia magnética de alta resolución han demostrado ausencia congénita, hipoplasia e inervación aberrante de los nervios oculomotores (NC III, IV, VI) en pacientes afectados (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Los mecanismos patológicos de cada mutación genética son los siguientes.
Se están llevando a cabo investigaciones básicas para dilucidar los mecanismos moleculares de la CFEOM.
Estudios con modelos de levadura han demostrado que la introducción de mutaciones causantes de CFEOM en la beta-tubulina altera la función de los microtúbulos e induce resistencia a la despolimerización. Dependiendo del tipo de mutación, los efectos sobre la dinámica de los microtúbulos varían, reportándose tanto patrones estabilizadores (p. ej., A302T, R62Q, R380C) como desestabilizadores.
También se han reportado intentos de restaurar los déficits de crecimiento axonal causados por mutaciones de CFEOM mediante modificaciones de ingeniería en la interfaz cinesina-microtúbulo. Además, se ha descubierto que TUBB3 no es esencial para la función neuronal normal, pero sí indispensable para la regeneración axonal, lo que genera expectativas para su futura aplicación en terapias de regeneración nerviosa.
