Los trastornos congénitos de desinervación craneal (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) son un grupo de enfermedades congénitas no progresivas que presentan estrabismo paralítico debido a una desinervación anormal de los músculos extraoculares. En 1879, Heuk identificó por primera vez un grupo de anomalías congénitas del movimiento ocular, y en 2002, el Centro Europeo de Neuromuscular (European Neuromuscular Centre) estableció el término “CCDD”.
Los CCDDs se clasifican según los nervios craneales afectados y se presentan como trastornos oculomotores aislados o como parte de síndromes con otras características neurológicas y no neurológicas según la mutación genética 1). Las principales enfermedades incluidas son las siguientes.
Cada enfermedad tiene su propio patrón de sincinesia y presenta características clínicas distintivas.
Se incluyen el fenómeno de Marcus Gunn, el síndrome de Moebius, el síndrome de Duane y la fibrosis congénita de los músculos extraoculares (CFEOM). El síndrome de Duane es el más frecuente, ocurriendo en aproximadamente 1 de cada 1,000 personas1).
Debido a que los CCDDs son congénitos, los pacientes rara vez notan la anomalía por sí mismos. A menudo son descubiertos por familiares o profesionales de la salud.
Cada enfermedad presenta un cuadro clínico característico.
MGJWS
Elevación del párpado por estimulación del trigémino: El párpado superior ipsilateral se eleva transitoriamente durante acciones como sonreír, masticar, succionar o abrir la boca.
Momento del descubrimiento: A menudo se nota por primera vez durante la lactancia.
Unilateral o bilateral: Los casos unilaterales son más frecuentes.
Ambliopía coexistente: Se observa ambliopía que requiere tratamiento en el 30–60% de los casos.
Síndrome de Möbius
Parálisis del nervio abducens y facial: El nervio abducens (NC VI) y el nervio facial (NC VII) son los más afectados.
Caída facial: Además de la limitación de la mirada lateral, se observa parálisis de los músculos faciales, incluyendo la frente y las cejas.
Movimientos oculares verticales preservados: La limitación del movimiento horizontal es predominante1).
Anomalías asociadas: Pueden incluir anomalía de Poland, anomalías en extremidades, retraso del desarrollo y disfagia.
DRS
Limitación de la abducción y retracción del globo ocular: La retracción del globo ocular y el estrechamiento de la fisura palpebral durante la aducción son hallazgos comunes.
Tipo I (más frecuente): Predomina la limitación de la abducción. El tipo II muestra limitación de la aducción, y el tipo III muestra limitación tanto de la aducción como de la abducción.
Mayoritariamente unilateral: Más del 80% son unilaterales, más frecuentes en el ojo izquierdo.
Posición compensatoria de la cabeza: A menudo adoptan una rotación de la cabeza 1).
CFEOM
Oftalmoplejía bilateral: Trastorno bilateral no progresivo del movimiento ocular con o sin ptosis.
Parálisis de la mirada vertical: La alteración vertical es común, y también se observa alteración horizontal en diversos grados.
Elevación compensatoria del mentón: Se adopta una postura anormal de la cabeza para mantener el eje visual.
Hallazgos en RM: Hipoplasia marcada de los músculos recto superior y elevador del párpado superior, e hipoplasia y curso anormal de los nervios motores orbitarios1).
En el DRS, la rama inferior del nervio oculomotor inerva aberrantemente el recto lateral, causando contracción simultánea de los rectos medial y lateral, lo que produce retracción del globo ocular. La RM confirma hipoplasia o ausencia del NC6 e inervación del recto lateral por el NC31).
La etiología de las CCDDs se divide ampliamente en dos mecanismos principales en el desarrollo de los nervios craneales1).
Anomalías específicas de las neuronas
PHOX2A: Mutación homocigótica de pérdida de función → CFEOM2 (ausencia congénita de CN3, CN4 y núcleos motores)
HOXA1: Mutación homocigótica de pérdida de función → DRS bilateral + hipoacusia neurosensorial + parálisis del nervio facial + hipoventilación central + malformaciones vasculares + discapacidad intelectual
SALL4: Haploinsuficiencia → síndrome de Duane con anomalías radiales (DRS + malformaciones de miembros superiores, autosómico dominante)
MAFB: Mutación heterocigótica de pérdida de función → DRS aislado. Mutación dominante negativa → DRS + deterioro auditivo
Anomalías en el crecimiento y guía axonal
KIF21A: mutación heterocigótica de cambio de sentido → CFEOM1 (proteína motora de la familia kinesina-4)
TUBB3: mutación de cambio de sentido → CFEOM3 (β-tubulina específica de neuronas)
CHN1: mutación heterocigótica → DRS (α2-quimerina). A menudo DRS bilateral
ROBO3: mutación homocigótica → HGPPS (parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva). Impide el cruce de la línea media de los axones comisurales
La mayoría de los casos siguen herencia autosómica, pero también hay casos esporádicos.
Otros genes asociados incluyen TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6 y CDH2 (N-cadherina), que participan en varios fenotipos de CCDD1).
La herencia autosómica es común, pero también hay muchos casos esporádicos. El síndrome de Duane es esporádico en el 90% de los casos. En el síndrome de Möbius, también se ha sugerido la participación de la alteración vascular intrauterina.
Primero se deben descartar causas graves como accidente cerebrovascular neonatal o tumor. El diagnóstico de CCDDs se basa en hallazgos clínicos característicos como patrones de movimientos sinquinéticos, retracción del globo ocular y estrechamiento de la fisura palpebral.
Se realiza un panel de genes causantes según el fenotipo CCDD.
Los principales diagnósticos diferenciales se muestran a continuación.
| Diagnóstico diferencial | Puntos clave para la diferenciación |
|---|---|
| Accidente cerebrovascular neonatal | Inicio agudo, hallazgos de imagen |
| Síndrome CHARGE | Múltiples anomalías congénitas |
| Parálisis congénita de nervios craneales | Progresivo o no |
| Tumor neonatal | Hallazgos de imagen, progresivo |
El principio de manejo común para todos los CCDDs es la detección temprana de la ambliopía y la corrección de los síntomas clínicos relacionados.
La ambliopía es una complicación importante en todos los CCDDs. En el fenómeno de Marcus Gunn, el 30-60% presenta ambliopía que requiere tratamiento. Dado que la privación visual debida a una posición anormal del ojo o ptosis causa ambliopía, la detección temprana y la corrección refractiva son clave.
La esencia de las CCDDs es una inervación anormal (disinervación) de los músculos extraoculares durante el desarrollo temprano. La identificación de genes causantes ha revelado que el desarrollo inapropiado de las neuronas motoras craneales y la fibrosis secundaria de los músculos no inervados son centrales en la patología1).
Las mutaciones con pérdida de función en factores de transcripción necesarios para el patrón del tronco encefálico resultan en la falta de formación de neuronas motoras específicas1).
Las neuronas motoras se forman, pero los axones no pueden alcanzar correctamente el músculo diana 1).
La correspondencia entre los genes causantes y los fenotipos de la enfermedad se muestra a continuación.
| Gen | Fenotipo |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (a menudo bilateral) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Ptosis congénito/DRS |
Cuando un nervio falta, su músculo diana normal atrae a otras neuronas motoras. También se han reportado casos en los que el CN6 se proyecta al músculo diana normal del CN3 cuando el CN3 tiene un curso aberrante completo 1).
En autopsias de casos de CFEOM1 con mutaciones en KIF21A, se han confirmado defectos en la rama superior del CN3 y en las neuronas motoras 1). Además, en ratones KO para COL25A1, los haces de axones motores alcanzan el músculo diana pero no logran extenderse dentro de los fascículos musculares 1).
Inicialmente considerada una enfermedad miogénica, la identificación de genes causantes como KIF21A y TUBB3 reveló que es una enfermedad neurológica primaria1). La fibrosis de los músculos extraoculares es un cambio secundario debido a la falta de inervación.
Todavía hay muchas incógnitas sobre las señales que guían los axones hacia sus objetivos, y se están llevando a cabo las siguientes investigaciones.
Se ha reportado un síndrome de neurodesarrollo causado por mutaciones en CDH2 (N-cadherina). Presenta una variedad de fenotipos que incluyen discapacidad intelectual, agenesia/hipoplasia del cuerpo calloso y DRS1).
La señalización de CXCR4/CXCL12 está involucrada en el curso del CN3, y se ha reportado que la pérdida de ACKR3 (CXCR7, un receptor scavenger de CXCR4) causa un curso anormal del CN3 intraorbitario1).
Existe una diferencia rostrocaudal en el momento del desarrollo de los axones del CN3. La subpoblación rostral nace antes y forma la rama inferior, mientras que la subpoblación caudal nace después y forma la rama superior y cruza la línea media. Se ha demostrado que la subpoblación caudal es más susceptible a las mutaciones causantes de CCDD1).
En estudios con ratones modelo que carecen de músculos extraoculares, se observó una direccionalidad axonal adecuada hasta las ramas terminales. Esto sugirió que la guía está mediada por señales mesenquimales, interacciones axón-axón y procesos autónomos celulares, pero también se aclaró que las señales derivadas del músculo son importantes para la formación de las ramas terminales.
