กลุ่มอาการผิดปกติของการส่งกระแสประสาทสมองแต่กำเนิด (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) เป็นกลุ่มโรคที่มีมาแต่กำเนิดและไม่ลุกลาม ซึ่งทำให้เกิดตาเหล่แบบอัมพาตเนื่องจากการส่งกระแสประสาทที่ผิดปกติ (dysinnervation) ไปยังกล้ามเนื้อนอกลูกตา ในปี ค.ศ. 1879 Heuk เป็นคนแรกที่ระบุกลุ่มของการเคลื่อนไหวตาผิดปกติแต่กำเนิด และในปี ค.ศ. 2002 ศูนย์ประสาทและกล้ามเนื้อแห่งยุโรป (European Neuromuscular Centre) ได้กำหนดชื่อ “CCDD”
CCDDs ถูกจำแนกตามเส้นประสาทสมองที่ได้รับผลกระทบ และแสดงออกเป็นความผิดปกติของการเคลื่อนไหวของตาที่แยกเดี่ยว หรือเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มอาการที่มีลักษณะทางระบบประสาทและไม่ใช่ระบบประสาทอื่นๆ ขึ้นอยู่กับการกลายพันธุ์ของยีน 1) โรคหลักที่รวมอยู่มีดังนี้
โรคแต่ละชนิดมีรูปแบบการเคลื่อนไหวร่วมกันที่เป็นเอกลักษณ์และแสดงลักษณะทางคลินิกที่จำเพาะ
รวมถึงปรากฏการณ์มาร์คัส กันน์ (การกระพริบตาร่วมกับการขยับขากรรไกร), กลุ่มอาการโมเบียส, กลุ่มอาการดูเอน, และกลุ่มอาการพังผืดแต่กำเนิดของกล้ามเนื้อนอกลูกตา (CFEOM) กลุ่มอาการดูเอนพบบ่อยที่สุด โดยพบประมาณ 1 ใน 1,000 คน 1).
CCDDs เป็นโรคแต่กำเนิด ผู้ป่วยจึงมักไม่รู้สึกถึงความผิดปกติด้วยตนเอง มักถูกค้นพบโดยครอบครัวหรือบุคลากรทางการแพทย์
แต่ละโรคมีลักษณะทางคลินิกที่จำเพาะ
MGJWS
การยกเปลือกตาจากการกระตุ้นเส้นประสาทไทรเจมินัล: เปลือกตาบนข้างเดียวกันยกขึ้นชั่วคราวเมื่อยิ้ม เคี้ยว ดูด หรืออ้าปาก
การค้นพบ: มักสังเกตพบครั้งแรกขณะให้นม
ข้างเดียวหรือสองข้าง: มักเป็นข้างเดียว
ภาวะตาขี้เกียจร่วม: พบภาวะตาขี้เกียจที่ต้องรักษาใน 30-60% ของผู้ป่วย
กลุ่มอาการโมเบียส
ความผิดปกติของเส้นประสาทแอบดูเซนส์และเส้นประสาทเฟเชียล: เส้นประสาทแอบดูเซนส์ (CN VI) และเส้นประสาทเฟเชียล (CN VII) มักได้รับผลกระทบมากที่สุด
ใบหน้าหย่อนคล้อย: นอกจากการจำกัดการมองไปด้านข้างแล้ว ยังมีอัมพาตของกล้ามเนื้อใบหน้า รวมถึงหน้าผากและคิ้ว
การเคลื่อนไหวของลูกตาในแนวตั้งยังคงอยู่: การจำกัดการเคลื่อนไหวในแนวนอนเป็นหลัก1)
ความผิดปกติร่วม: อาจพบร่วมกับกลุ่มอาการโปแลนด์ ความผิดปกติของแขนขา พัฒนาการล่าช้า และการกลืนลำบาก
กลุ่มอาการดูเอน
ข้อจำกัดในการกลอกตาออกและการหุบลูกตา: การหุบลูกตาและการแคบลงของรอยแยกเปลือกตาเมื่อกลอกตาเข้าเป็นอาการที่พบร่วมกัน
ชนิดที่ 1 (พบบ่อยที่สุด): ข้อจำกัดในการกลอกตาออกเป็นหลัก ชนิดที่ 2 มีข้อจำกัดในการกลอกตาเข้า ชนิดที่ 3 มีข้อจำกัดทั้งการกลอกตาเข้าและออก
มักเป็นข้างเดียว: มากกว่า 80% เป็นข้างเดียว พบในตาซ้ายบ่อยกว่า
ท่าศีรษะชดเชย: มักอยู่ในท่าหมุนศีรษะ1)
CFEOM
อัมพาตกล้ามเนื้อตาทั้งสองข้าง: ความผิดปกติของการเคลื่อนไหวตาทั้งสองข้างที่ไม่ลุกลาม อาจมีหรือไม่มีหนังตาตก
ความผิดปกติของการมองแนวตั้ง: ความผิดปกติมักเกิดขึ้นในแนวตั้ง และยังพบความผิดปกติในแนวนอนในระดับต่างๆ
การยกคางชดเชย: การจัดศีรษะในท่าที่ผิดปกติเพื่อรักษาแนวสายตา
ผลการตรวจ MRI: ภาวะเจริญน้อยของกล้ามเนื้อเรกตัสซุพีเรียร์และกล้ามเนื้อลิเวเตอร์พาลพีบราซุพีเรียริสรวมถึงภาวะเจริญน้อยและความผิดปกติของเส้นทางเดินของเส้นประสาทสั่งการภายในเบ้าตา1)
ใน DRS การแยกตัวของแขนงล่างของเส้นประสาทกล้ามเนื้อตาไปยังกล้ามเนื้อเรกตัสแลทเทอราลิสทำให้กล้ามเนื้อเรกตัสมีเดียลิสและแลทเทอราลิสหดตัวพร้อมกัน ส่งผลให้ลูกตาถอยร่น MRI ยืนยันภาวะเจริญน้อยหรือขาดหายของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 และการเลี้ยงของกล้ามเนื้อเรกตัสแลทเทอราลิสโดยเส้นประสาทสมองคู่ที่ 31)
สาเหตุของ CCDDs แบ่งออกเป็นสองกลไกหลักในการพัฒนาเส้นประสาทสมอง1)
ความผิดปกติของเซลล์ประสาทจำเพาะ
PHOX2A: การกลายพันธุ์แบบสูญเสีย homozygous → CFEOM2 (ความบกพร่องแต่กำเนิดของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3, 4 และนิวเคลียสสั่งการ)
HOXA1: การกลายพันธุ์แบบสูญเสีย homozygous → DRS ทั้งสองข้าง + การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับรู้ + อ่อนแรงของเส้นประสาทใบหน้า + ภาวะหายใจน้อยจากส่วนกลาง + ความผิดปกติของหลอดเลือด + ภาวะบกพร่องทางสติปัญญา
SALL4: Haploinsufficiency → กลุ่มอาการ Duane ร่วมกับกระดูกเรเดียส (DRS + ความผิดปกติของรยางค์บน, ถ่ายทอดแบบออโตโซมัลเด่น)
MAFB: การกลายพันธุ์แบบสูญเสีย heterozygous → DRS แบบเดี่ยว. การกลายพันธุ์แบบเด่นเชิงลบ → DRS + ความบกพร่องทางการได้ยิน
ความผิดปกติของการเจริญและการนำทางของแอกซอน
KIF21A: การกลายพันธุ์แบบ missense แบบเฮเทอโรไซกัส → CFEOM1 (โปรตีนมอเตอร์ในตระกูลไคเนซิน-4)
TUBB3: การกลายพันธุ์แบบ missense → CFEOM3 (บีตา-ทูบูลินเฉพาะเซลล์ประสาท)
CHN1: การกลายพันธุ์แบบเฮเทอโรไซกัส → DRS (อัลฟา2-ไคเมอริน) มักพบ DRS ทั้งสองข้าง
ROBO3: การกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัส → HGPPS (อัมพาตการมองในแนวราบ + กระดูกสันหลังคดแบบลุกลาม) ขัดขวางการข้ามของแอกซอนคอมมิสซูรัลที่เส้นกึ่งกลาง
รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมส่วนใหญ่เป็นแบบออโตโซม แต่ก็พบแบบประปรายได้เช่นกัน
ยีนอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง ได้แก่ TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6, CDH2 (N-cadherin) ซึ่งเกี่ยวข้องกับฟีโนไทป์ต่างๆ ของ CCDD 1).
ส่วนใหญ่เป็นกรรมพันธุ์แบบออโตโซม แต่ก็มีหลายกรณีที่เกิดขึ้นประปราย กลุ่มอาการดูเอน 90% เกิดขึ้นประปราย กลุ่มอาการโมบิอุสยังมีข้อเสนอว่ามีความเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของหลอดเลือดในมดลูก
การแยกสาเหตุร้ายแรง เช่น โรคหลอดเลือดสมองในทารกแรกเกิดและเนื้องอก เป็นสิ่งสำคัญอันดับแรก การวินิจฉัย CCDDs ขึ้นอยู่กับลักษณะทางคลินิกที่เด่นชัด เช่น รูปแบบการเคลื่อนไหวร่วมกัน การหดกลับของลูกตา และรอยแยกเปลือกตาที่แคบ
ทำการตรวจ panel ยีนที่เป็นสาเหตุตามฟีโนไทป์ของ CCDD
การวินิจฉัยแยกโรคหลักแสดงไว้ด้านล่าง
| โรคที่ต้องแยก | จุดที่ใช้แยก |
|---|---|
| โรคหลอดเลือดสมองในทารกแรกเกิด | เริ่มเฉียบพลัน, ผลการตรวจภาพ |
| CHARGE syndrome | มีความผิดปกติหลายระบบร่วม |
| อัมพาตเส้นประสาทสมองแต่กำเนิด | มีการดำเนินโรคหรือไม่ |
| เนื้องอกในทารกแรกเกิด | ผลการตรวจภาพ, ลุกลาม |
หลักการจัดการร่วมกันสำหรับ CCDDs ทั้งหมดคือการตรวจพบภาวะตามัวตั้งแต่เนิ่นๆ และแก้ไขอาการทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง
ภาวะตาขี้เกียจเป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญใน CCDDs ทั้งหมด ในปรากฏการณ์ Marcus Gunn พบภาวะตาขี้เกียจที่ต้องรักษาใน 30-60% ของผู้ป่วย เนื่องจากตำแหน่งตาที่ผิดปกติหรือหนังตาตกทำให้เกิดการบดบังการมองเห็นซึ่งนำไปสู่ภาวะตาขี้เกียจ การตรวจพบตั้งแต่เนิ่นๆ และการแก้ไขค่าสายตาจึงเป็นกุญแจสำคัญ
สาระสำคัญของ CCDDs คือการควบคุมเส้นประสาทที่ผิดปกติ (dysinnervation) ของกล้ามเนื้อนอกลูกตาในช่วงต้นของการพัฒนา การระบุยีนที่ก่อให้เกิดโรคเผยให้เห็นว่าการพัฒนาที่ไม่เหมาะสมของเซลล์ประสาทสั่งการกะโหลกศีรษะและการเกิดพังผืดทุติยภูมิของกล้ามเนื้อที่ไม่ได้รับการควบคุมเส้นประสาทเป็นศูนย์กลางของพยาธิวิทยา 1).
การกลายพันธุ์ที่สูญเสียการทำงานในปัจจัยการถอดรหัสที่จำเป็นสำหรับการสร้างรูปแบบก้านสมองทำให้เซลล์ประสาทสั่งการบางชนิดไม่ถูกสร้างขึ้น 1).
เซลล์ประสาทสั่งการถูกสร้างขึ้น แต่แอกซอนไม่สามารถไปถึงกล้ามเนื้อเป้าหมายได้อย่างถูกต้อง1).
ความสัมพันธ์ระหว่างยีนก่อโรคและฟีโนไทป์ของโรคแสดงไว้ด้านล่าง
| ยีน | ฟีโนไทป์ |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (มักเป็นสองข้าง) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | หนังตาตกแต่กำเนิด/กลุ่มอาการดูเอน |
เมื่อเส้นประสาทหนึ่งหายไป กล้ามเนื้อเป้าหมายปกติของมันจะดึงดูดเซลล์ประสาทสั่งการอื่น มีรายงานกรณีที่เส้นประสาทสมองคู่ที่ 6 ส่งแอกซอนไปยังกล้ามเนื้อเป้าหมายปกติของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 เมื่อเส้นทางของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 ผิดปกติโดยสิ้นเชิง 1).
ในการชันสูตรพลิกศพผู้ป่วย CFEOM1 ที่มีการกลายพันธุ์ KIF21A พบว่ามีการขาดหายของแขนงบนของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 และเซลล์ประสาทสั่งการ 1) นอกจากนี้ ในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน COL25A1 มัดแอกซอนสั่งการไปถึงกล้ามเนื้อเป้าหมายแต่ไม่สามารถขยายเข้าไปในมัดกล้ามเนื้อได้ 1).
เดิมทีคิดว่าเป็นโรคกล้ามเนื้อ แต่การระบุยีนก่อโรค เช่น KIF21A และ TUBB3 แสดงให้เห็นว่าเป็นโรคเส้นประสาทปฐมภูมิ 1) การเกิดพังผืดของกล้ามเนื้อนอกลูกตาเป็นการเปลี่ยนแปลงทุติยภูมิจากการขาดการควบคุมของเส้นประสาท
ยังมีจุดที่ไม่ชัดเจนอีกมากเกี่ยวกับสัญญาณที่นำทางแอกซอนไปยังเป้าหมาย และกำลังมีการวิจัยต่อไปนี้
มีรายงานกลุ่มอาการพัฒนาการทางระบบประสาทที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของ CDH2 (N-cadherin) ซึ่งแสดงฟีโนไทป์ที่หลากหลายรวมถึงความบกพร่องทางสติปัญญา การไม่มี/การเจริญน้อยของคอร์ปัส คาโลซัม และ DRS 1)
การส่งสัญญาณ CXCR4/CXCL12 เกี่ยวข้องกับเส้นทางเดินของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 และมีรายงานว่าการสูญเสีย ACKR3 (ตัวรับขยะของ CXCR4) ทำให้เกิดความผิดปกติของเส้นทางเดินของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 ภายในเบ้าตา 1)
มีความแตกต่างของช่วงเวลาการพัฒนาแอกซอนของเส้นประสาทสมองคู่ที่ 3 ตามแนวแกน rostro-caudal กลุ่มย่อย rostral เกิดก่อนและสร้างแขนง inferior ส่วนกลุ่มย่อย caudal เกิดทีหลังและสร้างแขนง superior และข้ามเส้นกึ่งกลาง กลุ่มย่อย caudal แสดงให้เห็นว่ามีความไวต่อการกลายพันธุ์ที่ทำให้เกิด CCDD มากกว่า 1)
ในการศึกษาในหนูแบบจำลองที่ขาดกล้ามเนื้อนอกลูกตา พบว่าแอกซอนมีทิศทางที่เหมาะสมจนถึงแขนงปลาย ซึ่งบ่งชี้ว่าการนำทางถูกควบคุมโดยสัญญาณจาก mesenchymal, ปฏิสัมพันธ์ระหว่างแอกซอนกับแอกซอน และกระบวนการอัตโนมัติของเซลล์ แต่ก็พบว่าสัญญาณจากกล้ามเนื้อมีความสำคัญต่อการสร้างแขนงปลาย
