Rối loạn phân bố thần kinh sọ não bẩm sinh (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) là một nhóm bệnh bẩm sinh không tiến triển gây lác liệt do phân bố thần kinh bất thường (dysinnervation) đến các cơ ngoại nhãn. Năm 1879, Heuk lần đầu tiên xác định một nhóm các chuyển động mắt bất thường bẩm sinh, và năm 2002, Trung tâm Thần kinh Cơ châu Âu (European Neuromuscular Centre) đã đặt tên là “CCDD”.
CCDDs được phân loại dựa trên dây thần kinh sọ bị ảnh hưởng, và biểu hiện như rối loạn vận động mắt đơn độc hoặc như một phần của hội chứng có các đặc điểm thần kinh và không thần kinh khác tùy thuộc vào đột biến gen 1). Các bệnh chính bao gồm như sau.
Mỗi bệnh có một kiểu vận động phối hợp riêng và biểu hiện lâm sàng đặc trưng.
Bao gồm hiện tượng Marcus Gunn (nháy mắt khi há miệng), hội chứng Moebius, hội chứng Duane và hội chứng xơ hóa cơ ngoại nhãn bẩm sinh (CFEOM). Hội chứng Duane là phổ biến nhất, xảy ra ở khoảng 1 trên 1000 người 1).
CCDDs là bẩm sinh nên bệnh nhân hiếm khi tự nhận thấy bất thường. Thường được phát hiện bởi gia đình hoặc nhân viên y tế.
Mỗi bệnh có biểu hiện lâm sàng đặc trưng.
MGJWS
Nâng mi do kích thích dây thần kinh sinh ba: Mi trên cùng bên nâng lên tạm thời khi cười, nhai, mút hoặc há miệng.
Phát hiện: Thường được nhận thấy lần đầu khi bú mẹ.
Một bên hoặc hai bên: Thường gặp một bên.
Nhược thị kèm theo: Nhược thị cần điều trị gặp ở 30-60% trường hợp.
Hội chứng Moebius
Liệt dây thần kinh vận nhãn ngoài và mặt: Dây thần kinh vận nhãn ngoài (CN VI) và dây thần kinh mặt (CN VII) thường bị ảnh hưởng nhất.
Sụp mặt: Ngoài hạn chế nhìn sang bên, còn có liệt cơ mặt bao gồm trán và lông mày.
Vận động mắt theo chiều dọc được bảo tồn: Hạn chế vận động theo chiều ngang là chủ yếu1).
Bất thường kèm theo: Có thể kèm theo hội chứng Poland, bất thường chi, chậm phát triển và khó nuốt.
Hội chứng Duane
Hạn chế dạng và tụt nhãn cầu: Tụt nhãn cầu và hẹp khe mi khi khép mắt là dấu hiệu chung.
Loại I (phổ biến nhất): Hạn chế dạng là chủ yếu. Loại II có hạn chế khép, Loại III có hạn chế cả khép và dạng.
Thường một mắt: Hơn 80% là một mắt, thường gặp ở mắt trái.
Tư thế đầu bù trừ: Thường có tư thế xoay đầu1).
CFEOM
Liệt cơ mắt hai bên: Rối loạn vận động mắt hai bên không tiến triển, có thể kèm hoặc không kèm sụp mi.
Rối loạn vận nhãn dọc: Rối loạn thường xảy ra theo hướng dọc, và rối loạn theo hướng ngang cũng được ghi nhận ở các mức độ khác nhau.
Nâng cằm bù trừ: Tư thế đầu bất thường để duy trì trục thị giác.
Hình ảnh MRI: Thiểu sản rõ rệt của cơ thẳng trên và cơ nâng mi trên, cùng với thiểu sản và bất thường đường đi của các dây thần kinh vận động trong hốc mắt1).
Trong DRS, sự phân nhánh bất thường của nhánh dưới dây thần kinh vận nhãn đến cơ thẳng ngoài gây co đồng thời cơ thẳng trong và cơ thẳng ngoài, dẫn đến lõm mắt. MRI xác nhận thiểu sản hoặc khuyết dây thần kinh sọ VI, và sự chi phối cơ thẳng ngoài bởi dây thần kinh sọ III1).
Nguyên nhân của CCDDs được chia thành hai cơ chế chính trong quá trình phát triển dây thần kinh sọ1).
Bất thường tế bào thần kinh đặc hiệu
PHOX2A: Đột biến mất đồng hợp tử → CFEOM2 (thiếu hụt bẩm sinh các dây thần kinh sọ III, IV và nhân vận động)
HOXA1: Đột biến mất đồng hợp tử → DRS hai bên + mất thính lực thần kinh giác quan + yếu dây thần kinh mặt + giảm thông khí trung ương + dị dạng mạch máu + khuyết tật trí tuệ
SALL4: Haploinsufficiency → Hội chứng Duane xương quay (DRS + dị dạng chi trên, di truyền trội nhiễm sắc thể thường)
MAFB: Đột biến mất dị hợp tử → DRS đơn độc. Đột biến âm tính trội → DRS + suy giảm thính lực
Bất thường tăng trưởng và dẫn hướng sợi trục
KIF21A: Đột biến sai nghĩa dị hợp tử → CFEOM1 (protein vận động họ kinesin-4)
TUBB3: Đột biến sai nghĩa → CFEOM3 (β-tubulin đặc hiệu thần kinh)
CHN1: Đột biến dị hợp tử → DRS (α2-chimaerin). DRS thường hai bên
ROBO3: Đột biến đồng hợp tử → HGPPS (liệt nhìn ngang + vẹo cột sống tiến triển). Ngăn cản sự bắt chéo sợi trục mép ở đường giữa
Phần lớn di truyền theo kiểu nhiễm sắc thể thường, nhưng cũng có trường hợp lẻ tẻ.
Các gen liên quan khác bao gồm TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6, CDH2 (N-cadherin) có liên quan đến các kiểu hình CCDD khác nhau 1).
Di truyền nhiễm sắc thể thường chiếm nhiều nhưng cũng có nhiều trường hợp lẻ tẻ. Hội chứng Duane có 90% là lẻ tẻ. Hội chứng Moebius cũng được gợi ý có liên quan đến rối loạn mạch máu trong tử cung.
Việc loại trừ các nguyên nhân nghiêm trọng như đột quỵ ở trẻ sơ sinh và khối u là ưu tiên hàng đầu. Chẩn đoán CCDDs dựa trên các dấu hiệu lâm sàng đặc trưng như kiểu vận động đồng thời, co rút nhãn cầu và khe mi hẹp.
Thực hiện xét nghiệm bảng gen nguyên nhân tùy theo kiểu hình CCDD.
Các chẩn đoán phân biệt chính được trình bày dưới đây.
| Bệnh cần phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| Đột quỵ sơ sinh | Khởi phát cấp tính, hình ảnh học |
| Hội chứng CHARGE | Kèm dị tật đa cơ quan |
| Liệt dây thần kinh sọ bẩm sinh | Có hay không tiến triển |
| U sơ sinh | Hình ảnh học, tiến triển |
Nguyên tắc quản lý chung cho tất cả CCDDs là phát hiện sớm nhược thị và điều chỉnh các triệu chứng lâm sàng liên quan.
Nhược thị là biến chứng quan trọng trong tất cả CCDDs. Trong hiện tượng Marcus Gunn, nhược thị cần điều trị xảy ra ở 30-60% trường hợp. Vì tư thế mắt bất thường hoặc sụp mi gây che khuất thị giác dẫn đến nhược thị, phát hiện sớm và chỉnh khúc xạ là chìa khóa.
Bản chất của CCDDs là sự chi phối thần kinh bất thường (dysinnervation) của các cơ ngoại nhãn trong giai đoạn phát triển sớm. Việc xác định các gen gây bệnh cho thấy sự phát triển không phù hợp của các tế bào thần kinh vận động sọ và xơ hóa thứ phát của các cơ không được chi phối là trung tâm của bệnh lý 1).
Các đột biến mất chức năng trong các yếu tố phiên mã cần thiết cho sự tạo hình thân não dẫn đến việc không hình thành các tế bào thần kinh vận động cụ thể 1).
Các tế bào thần kinh vận động được hình thành, nhưng các sợi trục không đến được cơ đích một cách chính xác1).
Sự tương ứng giữa gen gây bệnh và kiểu hình bệnh được trình bày dưới đây.
| Gen | Kiểu hình |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (thường hai bên) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Sụp mi bẩm sinh/Hội chứng Duane |
Khi một dây thần kinh bị thiếu, cơ đích bình thường của nó sẽ thu hút các tế bào thần kinh vận động khác. Đã có báo cáo về trường hợp dây thần kinh sọ VI chiếu tới cơ đích bình thường của dây thần kinh sọ III khi đường đi của dây thần kinh sọ III hoàn toàn bất thường 1).
Trong khám nghiệm tử thi của một trường hợp CFEOM1 có đột biến KIF21A, đã xác nhận sự thiếu hụt nhánh trên của dây thần kinh sọ III và các tế bào thần kinh vận động 1). Ngoài ra, ở chuột KO COL25A1, các bó sợi trục vận động đến được cơ đích nhưng không thể mở rộng vào trong bó cơ 1).
Ban đầu được cho là bệnh cơ, nhưng việc xác định các gen gây bệnh như KIF21A và TUBB3 cho thấy đây là bệnh thần kinh nguyên phát 1). Xơ hóa cơ ngoài nhãn cầu là thay đổi thứ phát do thiếu sự chi phối thần kinh.
Vẫn còn nhiều điểm chưa rõ về các tín hiệu dẫn đường sợi trục đến đích, và các nghiên cứu sau đang được tiến hành.
Hội chứng phát triển thần kinh do đột biến CDH2 (N-cadherin) đã được báo cáo. Hội chứng này biểu hiện các kiểu hình đa dạng bao gồm khuyết tật trí tuệ, bất sản/giảm sản thể chai, và DRS 1).
Tín hiệu CXCR4/CXCL12 tham gia vào đường đi của dây thần kinh sọ III, và đã có báo cáo rằng mất ACKR3 (thụ thể dọn rác của CXCR4) gây ra bất thường đường đi của dây thần kinh sọ III trong hốc mắt 1).
Có sự khác biệt về thời điểm phát triển của các sợi trục dây thần kinh sọ III dọc theo trục mũi-đuôi. Quần thể phụ ở phía mũi phát triển trước và tạo thành nhánh dưới, trong khi quần thể phụ ở phía đuôi phát triển sau và tạo thành nhánh trên, bắt chéo đường giữa. Quần thể phụ ở phía đuôi được chứng minh là nhạy cảm hơn với các đột biến gây CCDD 1).
Trong một nghiên cứu trên chuột mô hình thiếu cơ ngoại nhãn, người ta thấy các sợi trục có hướng đi thích hợp cho đến các nhánh tận cùng. Điều này cho thấy sự dẫn đường được điều hòa bởi tín hiệu trung mô, tương tác sợi trục-sợi trục và các quá trình tự chủ của tế bào, nhưng cũng cho thấy tín hiệu từ cơ rất quan trọng cho sự hình thành các nhánh tận cùng.
