Le sindromi congenite da disinnervazione cranica (congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs) sono un gruppo di malattie congenite e non progressive che si manifestano con strabismo paralitico dovuto a una disinnervazione dei muscoli extraoculari. Nel 1879, Heuk identificò per la prima volta un gruppo di anomalie congenite del movimento oculare, e nel 2002 il Centro Neuromuscolare Europeo (European Neuromuscular Centre) stabilì il nome «CCDD».
Le CCDDs sono classificate in base al nervo cranico colpito e si manifestano come un disturbo oculomotorio isolato o come parte di una sindrome con altre caratteristiche neurologiche e non neurologiche a seconda della mutazione genetica 1). Le principali malattie incluse sono le seguenti.
Ogni malattia ha un proprio schema di sincinesia e un quadro clinico caratteristico.
Includono il fenomeno di Marcus Gunn (ammiccamento mandibolo-palpebrale), la sindrome di Möbius, la sindrome di Duane e la fibrosi congenita dei muscoli extraoculari (CFEOM). La sindrome di Duane è la più frequente, con una prevalenza di circa 1 persona su 1.0001).
Poiché le CCDD sono congenite, i pazienti raramente sono consapevoli dell’anomalia. Spesso vengono scoperte dai familiari o dal personale medico.
Ogni malattia presenta un quadro clinico caratteristico.
MGJWS
Sollevamento palpebrale da stimolazione trigeminale: Durante azioni come sorridere, masticare, succhiare o aprire la bocca, la palpebra superiore omolaterale si solleva transitoriamente.
Momento della scoperta: Spesso notato per la prima volta durante l’allattamento.
Unilaterale o bilaterale: Più spesso unilaterale.
Amblyopia associata: Nel 30-60% dei casi si osserva ambliopia che richiede trattamento.
Sindrome di Möbius
Paralisi dei nervi abducente e facciale : I nervi abducente (CN VI) e facciale (CN VII) sono i più frequentemente colpiti.
Caduta del viso : Oltre alla limitazione dello sguardo laterale, si osserva paralisi dei muscoli facciali, inclusi fronte e sopracciglia.
Movimenti oculari verticali preservati : La limitazione dei movimenti orizzontali è predominante1).
Anomalie associate : Può essere accompagnata da anomalia di Poland, anomalie degli arti, ritardo dello sviluppo e disturbi della deglutizione.
DRS
Limitazione dell’abduzione e retrazione del bulbo: La retrazione del bulbo e la restrizione della fessura palpebrale durante l’adduzione sono reperti comuni.
Tipo I (più frequente): Limitazione prevalentemente dell’abduzione. Il tipo II mostra limitazione dell’adduzione, il tipo III limitazione sia dell’adduzione che dell’abduzione.
Spesso monolaterale: Oltre l’80% dei casi è monolaterale, più frequente all’occhio sinistro.
Posizione compensatoria del capo: Spesso si assume una rotazione del capo1).
CFEOM
Paralisi oculomotoria bilaterale: Disturbo non progressivo del movimento oculare bilaterale, con o senza ptosi.
Disturbo dello sguardo verticale: prevalgono i disturbi verticali, mentre quelli orizzontali sono presenti a vari livelli.
Sollevamento compensatorio della mandibola: assunzione di una posizione anomala del capo per garantire l’asse visivo.
Risonanza magnetica (RM): marcata ipoplasia del muscolo retto superiore e del muscolo elevatore della palpebra superiore, ipoplasia e anomalie del decorso dei nervi motori intraorbitari1).
Nella sindrome di Duane (DRS), il ramo inferiore del nervo oculomotore innerva aberrantemente il muscolo retto laterale, causando una contrazione simultanea dei muscoli retto mediale e laterale con retrazione del bulbo oculare. La RM conferma l’ipoplasia/assenza del nervo abducente (CN6) e l’innervazione del muscolo retto laterale da parte del nervo oculomotore (CN3)1).
L’eziologia delle CCDDs si suddivide in due meccanismi principali durante lo sviluppo dei nervi cranici1).
Anomalia specifica dei neuroni
PHOX2A : mutazione omozigote con perdita di funzione → CFEOM2 (deficit congenito dei nuclei motori dei nervi cranici III e IV)
HOXA1 : mutazione omozigote con perdita di funzione → DRS bilaterale + ipoacusia neurosensoriale + paralisi facciale + ipoventilazione centrale + malformazioni vascolari + disabilità intellettiva
SALL4 : aploinsufficienza → sindrome di Duane-radiale (DRS + malformazioni degli arti superiori, autosomica dominante)
MAFB : mutazione eterozigote con perdita di funzione → DRS isolato. Mutazione dominante negativa → DRS + deficit uditivo
Anomalia della crescita e della guida assonale
KIF21A : mutazione missenso eterozigote → CFEOM1 (proteina motrice della famiglia chinesina-4)
TUBB3 : mutazione missenso → CFEOM3 (β-tubulina specifica dei neuroni)
CHN1 : mutazione eterozigote → DRS (α2-chimerina). Spesso DRS bilaterale.
ROBO3 : mutazione omozigote → HGPPS (paralisi dello sguardo orizzontale + scoliosi progressiva). Impedisce l’incrocio mediano degli assoni commissurali
La modalità di trasmissione è per lo più autosomica, ma esistono anche casi sporadici.
Altri geni correlati, come TUBB2B, ECEL-1, ACKR3, COL25A1, TUBB6 e CDH2 (N-caderina), sono coinvolti in vari fenotipi CCDD 1).
La trasmissione autosomica è frequente, ma sono numerosi anche i casi sporadici. La sindrome di Duane è sporadica nel 90% dei casi. Nella sindrome di Moebius è stato suggerito anche il coinvolgimento di un danno vascolare intrauterino.
L’esclusione di cause gravi come ictus neonatale o tumore è prioritaria. La diagnosi di CCDDs si basa su reperti clinici caratteristici come pattern di movimenti sinergici, retrazione oculare e restringimento della fessura palpebrale.
Viene eseguito un test a pannello dei geni causali in base al fenotipo CCDD.
Le principali diagnosi differenziali sono elencate di seguito.
| Malattia differenziale | Punto di differenziazione |
|---|---|
| Ictus neonatale | Esordio acuto, reperti di imaging |
| Sindrome CHARGE | Associazione di malformazioni multiple |
| Paralisi congenita dei nervi cranici | Presenza o assenza di progressione |
| Tumore neonatale | Reperti di imaging, progressivo |
Il principio di gestione comune a tutti i CCDDs è la diagnosi precoce dell’ambliopia e la correzione dei sintomi clinici associati.
In tutti i CCDDs, l’ambliopia è una complicanza importante. Nel fenomeno di Marcus Gunn (ammiccamento mandibolare), si osserva ambliopia che richiede trattamento nel 30-60% dei casi. Poiché la deprivazione visiva dovuta a anomalie della posizione oculare o ptosi è la causa dell’ambliopia, la diagnosi precoce e la correzione refrattiva sono fondamentali.
L’essenza delle CCDDs è una disinnervazione anomala dei muscoli extraoculari nelle fasi iniziali dello sviluppo. L’identificazione dei geni causali ha rivelato che lo sviluppo inappropriato dei motoneuroni cranici e la fibrosi secondaria dei muscoli non innervati sono al centro della patologia1).
Le mutazioni con perdita di funzione dei fattori di trascrizione necessari per il patterning del tronco encefalico impediscono la formazione di specifici motoneuroni1).
I motoneuroni si formano, ma gli assoni non raggiungono correttamente il muscolo bersaglio 1).
La corrispondenza tra geni causali e fenotipi di malattia è mostrata di seguito.
| Gene | Fenotipo |
|---|---|
| KIF21A | CFEOM1 |
| TUBB3 / TUBB2B | CFEOM3 |
| PHOX2A | CFEOM2 |
| CHN1 | DRS (spesso bilaterale) |
| ROBO3 | HGPPS |
| COL25A1 | Ptosi congenita/DRS |
Quando un nervo è assente, il suo muscolo bersaglio normale attrae altri motoneuroni. Sono stati riportati casi in cui, in caso di anomalia completa del decorso del CN3, il CN6 proietta al muscolo bersaglio normale del CN3 1).
Nell’autopsia di casi di CFEOM1 con mutazione di KIF21A, è stato confermato un deficit del ramo superiore del CN3 e dei motoneuroni 1). Inoltre, nei topi KO per COL25A1, i fasci di assoni motori raggiungono il muscolo bersaglio ma non riescono a estendersi nei fasci muscolari 1).
Inizialmente considerata una malattia miogena, l’identificazione di geni causali come KIF21A e TUBB3 ha rivelato che si tratta di una malattia neurologica primaria1). La fibrosi dei muscoli extraoculari è un cambiamento secondario dovuto alla mancanza di innervazione.
Molti aspetti riguardanti i segnali che guidano gli assoni verso il bersaglio sono ancora poco chiari, e sono in corso le seguenti ricerche.
È stata riportata una sindrome dello sviluppo neurologico causata da una mutazione di CDH2 (N-caderina). Si presenta con un’ampia gamma di fenotipi, tra cui disabilità intellettiva, agenesia/ipoplasia del corpo calloso e DRS1).
Il percorso del CN3 coinvolge la segnalazione CXCR4/CXCL12, ed è stato riportato che la perdita di ACKR3 (CXCR7, recettore spazzino di CXCR4) causa anomalie del percorso del CN3 all’interno dell’orbita1).
Esiste una differenza rostro-caudale nella tempistica dello sviluppo degli assoni del CN3. La sottopopolazione rostrale nasce per prima e forma il ramo inferiore, mentre quella caudale nasce successivamente e forma il ramo superiore con decussazione mediana. È stato dimostrato che la sottopopolazione caudale è più sensibile alle mutazioni che causano CCDD1).
In studi su modelli murini privi di muscoli extraoculari, è stato osservato un corretto orientamento assonale fino ai rami terminali. Ciò suggerisce che la guida è mediata da segnali mesenchimali, interazioni assone-assone e processi cellula-autonomi, ma è emerso anche che i segnali derivati dal muscolo sono importanti per la formazione dei rami terminali.
