Paralisi multiple dei nervi cranici (neuropatia cranica multipla)

Punti chiave a colpo d’occhio

Punti essenziali di questa malattia

• Le lesioni del tronco encefalico (mesencefalo, ponte, midollo allungato) colpiscono simultaneamente più nervi cranici, causando vari disturbi oculomotori.
• Le lesioni mesencefaliche causano diplopia verticale, quelle pontine diplopia orizzontale e quelle del peduncolo cerebellare nistagmo.
• Nei giovani, le cause principali sono malattie infiammatorie e demielinizzanti; negli anziani, le malattie cerebrovascolari.
• Sono noti sindromi caratteristiche come la sindrome one-and-a-half e la VOHS (sindrome verticale one-and-a-half).
• La RMN/ARM cerebrale è essenziale per la diagnosi definitiva, ed è importante anche un riesame con imaging pesato in diffusione.
• In caso di infarto cerebrale, considerare la terapia endovenosa con t-PA (alteplase 0,6 mg/kg) entro 4,5 ore dall’esordio dei sintomi e il trattamento endovascolare.
• L’oftalmologia valuta i movimenti oculari e localizza la lesione responsabile; è indispensabile una stretta collaborazione con la neurologia.

1. Che cos’è la paralisi multipla dei nervi cranici?

Il tronco encefalico è composto da tre parti: mesencefalo, ponte e midollo allungato. Ogni parte contiene i nuclei dei nervi oculomotore (III), trocleare (IV) e abducente (VI), nonché la formazione reticolare, il fascicolo longitudinale mediale (FLM) e le vie di connessione con il cervelletto. A causa dell’elevata densità di queste strutture, anche una piccola lesione del tronco encefalico può danneggiare simultaneamente più nuclei o vie dei nervi cranici, causando vari disturbi dei movimenti oculari e movimenti oculari anomali spontanei, incluso il nistagmo.

La «paralisi multipla dei nervi cranici» o «neuropatia cranica multipla» è un termine generico per una sindrome clinica in cui più nervi cranici sono colpiti simultaneamente a causa di una lesione del tronco encefalico. Non è una singola malattia, ma un quadro concettuale che presenta quadri clinici variabili a seconda della sede della lesione e della malattia causale^1,2.

Il tronco encefalico contiene non solo i nuclei e le vie coinvolte nei movimenti oculari, ma anche numerose vie sensoriali, motorie e autonomiche. Oltre ai disturbi dei movimenti oculari e al nistagmo, compaiono simultaneamente segni neurologici come paralisi degli arti, disturbi sensoriali e atassia cerebellare, che forniscono importanti indizi per la localizzazione della lesione.

Q Perché le lesioni del tronco encefalico causano facilmente disturbi dei movimenti oculari?

A

Il tronco encefalico contiene i nuclei dei nervi oculomotore (III), trocleare (IV) e abducente (VI), nonché la formazione reticolare pontina paramediana (FRPP) che controlla i movimenti oculari orizzontali, il nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale (riFLM) che controlla i movimenti oculari verticali, il fascicolo longitudinale mediale (FLM) e la commessura posteriore (CP) che collegano questi nuclei. A causa dell’elevata densità di queste strutture coinvolte nei movimenti oculari, anche una lesione molto limitata del tronco encefalico può danneggiare simultaneamente più strutture del sistema oculomotore, producendo sindromi complesse caratteristiche.

2. Principali sintomi e segni clinici

I sintomi variano a seconda della sede della lesione. I segni caratteristici per sede sono presentati di seguito.

Lesione mesencefalica

Diplopia verticale : il paziente lamenta principalmente separazione delle immagini in direzione verticale.

Paralisi del nervo oculomotore : la triade tipica comprende deviazione dell’occhio verso il basso e all’esterno, dilatazione della pupilla e ptosi palpebrale.

Disturbo dello sguardo verso l’alto (sindrome di Parinaud) : incapacità di guardare verso l’alto con entrambi gli occhi, nistagmo di convergenza-retrazione.

VOHS (sindrome verticale uno e mezzo) : segno complesso caratteristico che associa un disturbo dello sguardo verso l’alto e un disturbo dello sguardo verso il basso di un occhio.

Lesione pontina

Diplopia orizzontale : il sintomo principale è la separazione delle immagini in direzione orizzontale.

Paralisi del nervo abducente : limitazione dell’abduzione sul lato colpito che causa diplopia orizzontale.

Paralisi del nervo facciale : debolezza muscolare facciale omolaterale e incapacità di chiudere l’occhio.

Disturbo sensitivo omolaterale : può essere accompagnato da una riduzione della sensibilità termica e dolorifica del viso a causa di un danno al nucleo del trigemino.

Sindrome di one-and-a-half : sindrome caratteristica che combina l’incapacità di sguardo orizzontale verso il lato colpito e l’incapacità di adduzione dell’occhio controlaterale³.

Lesione del bulbo e del peduncolo cerebellare

Nistagmo : anomalia dei movimenti oculari dovuta a lesione del peduncolo cerebellare.

Visione offuscata : i pazienti spesso lamentano oscillopsia a causa del nistagmo.

Sindrome di Wallenberg : sindrome complessa che comprende riduzione omolaterale della sensibilità termica e dolorifica del viso, nistagmo, segno di Horner (miosi, ptosi), riduzione controlaterale della sensibilità termica e dolorifica degli arti e atassia cerebellare omolaterale, dovuta a infarto laterale del bulbo⁵.

Disfagia e raucedine : compaiono a causa di un danno ai nuclei glossofaringeo e vago.

Importanza dei segni neurologici

Alcuni casi presentano solo un disturbo dei movimenti oculari o nistagmo. Tuttavia, poiché nel tronco encefalico decorrono numerose vie nervose oltre a quelle dei movimenti oculari, è possibile identificare la lesione responsabile attraverso sintomi associati come paralisi degli arti, disturbi sensitivi o atassia degli arti. La valutazione sistematica della presenza e della combinazione di questi segni neurologici è essenziale per stimare la sede della lesione e differenziare le cause.

Q Cos'è la sindrome di one-and-a-half?

A

A causa di una lesione unilaterale della PPRF (formazione reticolare pontina paramediana) e del nucleo abducente nel ponte, lo sguardo orizzontale verso il lato colpito è completamente impossibile (parte «one»). Inoltre, a causa di una lesione omolaterale del MLF (fascicolo longitudinale mediale), anche l’adduzione dell’occhio sul lato colpito durante lo sguardo orizzontale verso il lato controlaterale è impossibile (parte «half»). Di conseguenza, l’unico movimento oculare orizzontale possibile è l’abduzione dell’occhio controlaterale. Le lesioni responsabili sono tumori, demielinizzazioni, infarti o emorragie del ponte.

3. Cause e fattori di rischio

Le cause delle lesioni del tronco encefalico variano notevolmente a seconda dell’età del paziente.

Cause frequenti nei giovani

• Malattie infiammatorie: encefalite del tronco encefalico, malattia di Behçet neurologica sono rappresentative
• Malattie demielinizzanti: sclerosi multipla (SM), disturbi dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD)

Cause frequenti negli anziani

• Malattie cerebrovascolari: trombosi/embolia del sistema vertebrobasilare, emorragia del tronco encefalico, aneurisma dissecante dell’arteria vertebrale

Altre cause

Causa	Sede di elezione	Caratteristiche
Glioma del tronco encefalico	Ponte	Frequente nei bambini e giovani adulti. Lesione infiltrativa alla RM
Tumore metastatico	Intero tronco encefalico	Anamnesi di cancro. Spesso accompagnato da lesioni multiple
Trauma cranico	Intero tronco encefalico	Meccanismo di lesione chiaro
Cavernoma del tronco encefalico	Ponte / mesencefalo	Sanguinamenti ricorrenti. Depositi di emosiderina visibili alla RM

Relazione tra età e malattie causali

Le cause dei disturbi del tronco encefalico variano notevolmente con l’età. Nei pazienti giovani, considerare prioritariamente malattie infiammatorie e demielinizzanti; negli anziani, privilegiare i disturbi vascolari. Questo approccio porta a una diagnosi rapida e a un trattamento appropriato.

Q Quali persone sono più soggette a sviluppare un disturbo del tronco encefalico?

A

Nei giovani (fino a 40-50 anni) le cause principali sono malattie infiammatorie (encefalite del tronco, neuro-Behçet) e demielinizzanti (SM, NMOSD). Negli anziani, i disturbi vascolari del sistema vertebrobasilare (infarto, emorragia, dissezione) associati a ipertensione, diabete o dislipidemia sono i più frequenti. Altre cause, indipendentemente dall’età, includono tumori, traumi e cavernomi.

4. Diagnosi e metodi di esame

Anamnesi ed esame neurologico

Un’anamnesi dettagliata è il punto di partenza della diagnosi. Verificare l’esordio, il decorso (acuto, subacuto, cronico) e i sintomi associati. Un esordio acuto suggerisce un disturbo vascolare, mentre un decorso subacuto-cronico indica una lesione infiammatoria o tumorale.

L’esame neurologico valuta quanto segue:

• Direzione, estensione e tipo dei disturbi oculomotori (nucleare, internucleare, sopranucleare)
• Presenza, direzione e caratteristiche del nistagmo
• Dimensione delle pupille, asimmetria, riflesso fotomotore
• Movimento, sensibilità e coordinazione degli arti
• Funzione dei nervi cranici inferiori (nervo facciale, glossofaringeo, vago, ipoglosso)

Esami di imaging

Esame	Caratteristiche / Utilizzi
TC cerebrale	Utile per rilevare emorragie del tronco encefalico. Difficile rilevare lesioni infiammatorie o infarti iperacuti.
RM cerebrale (sezioni assiali + coronali)	Indispensabile per rilevare lesioni tegmentali del tronco encefalico. Rileva demielinizzazione e infiammazione in T2WI/FLAIR.
Imaging pesato in diffusione (DWI)	Rilevamento di infarti cerebrali acuti. Può essere falso negativo subito dopo l’esordio, richiedendo un nuovo esame.
ARM	Valutazione di stenosi, occlusioni e dissezioni del sistema vertebrobasilare.

Nel rilevare lesioni tegmentali del tronco encefalico, è importante richiedere sezioni coronali oltre a quelle assiali. Inoltre, nell’infarto cerebrale acuto, la DWI potrebbe non mostrare iperintensità poco dopo l’esordio; se clinicamente si sospetta un infarto cerebrale, è necessario eseguire una nuova RM.

Limiti della TC cerebrale

La TC cerebrale potrebbe non rilevare lesioni infiammatorie del tegmento del tronco encefalico o infarti iperacuti. Nei pazienti con paralisi multiple dei nervi cranici, anche se la TC è normale, si raccomanda vivamente di aggiungere RM/ARM cerebrale. Non dimenticare di richiedere sezioni coronali.

Diagnosi differenziale

Anche lesioni al di fuori del tronco encefalico possono causare paralisi multiple dei nervi cranici, quindi la diagnosi differenziale è importante.

• Sindrome del seno cavernoso : paralisi combinata dei nervi cranici III, IV, VI e trigemino (V1/V2). Lesione extratroncale⁷
• Sindrome dell’apice orbitario : paralisi multipla dei nervi cranici con coinvolgimento del nervo ottico
• Miastenia gravis : fluttuazioni diurne, facile affaticabilità, test di fatica positivo
• Sindrome di Miller Fisher : triade: oftalmoplegia esterna + atassia + areflessia osteotendinea
• Meningite carcinomatosa : neuropatia multipla dei nervi cranici + citologia del liquor positiva

Q Cosa fare prima in caso di sospetta lesione del tronco encefalico?

A

Prima di tutto, valutare sistematicamente i disturbi oculomotori, il nistagmo e i segni neurologici associati con l’esame neurologico per localizzare la lesione (mesencefalo, ponte, midollo allungato). Quindi eseguire una TC cranica per lo screening e aggiungere rapidamente una RM encefalica (T2, FLAIR, DWI) e una angio-RM. In caso di esordio acuto e sospetto di infarto cerebrale, verificare l’ora di inizio per valutare l’indicazione alla t-PA e consultare d’urgenza il team per l’ictus.

5. Trattamento standard

Il trattamento è scelto in base alla causa sottostante. In caso di diagnosi di infarto cerebrale è necessario un intervento urgente.

Infarto cerebrale

Terapia trombolitica endovenosa con t-PA : somministrazione endovenosa di 0,6 mg/kg di alteplase (Actilyse®) entro 4,5 ore dall’esordio dei sintomi.

Trattamento endovascolare : se non si ottiene la ricanalizzazione con t-PA, considerare la trombectomia meccanica con dispositivo a stent retriever.

Terapia antiaggregante e anticoagulante : introdotta come prevenzione secondaria dopo la fase acuta.

Emorragia del tronco encefalico

Trattamento conservativo : Il controllo della pressione arteriosa e la gestione dell’edema cerebrale sono i principi fondamentali.

Intervento chirurgico : In caso di emorragia massiva pericolosa per la vita, si effettua una collaborazione urgente con la neurochirurgia.

Malattie infiammatorie

Encefalite del tronco encefalico : Somministrazione di antibiotici/antivirali in base al microrganismo causale e uso di steroidi per sopprimere l’infiammazione.

Malattia di Behçet neurologica : Uso di steroidi e immunosoppressori (ciclofosfamide, azatioprina).

Malattie demielinizzanti (SM, NMOSD)

Fase acuta : Infusione endovenosa di metilprednisolone 1.000 mg/die per 3 giorni (terapia pulsata con steroidi).

Prevenzione delle recidive : Introduzione di farmaci modificanti la malattia. Nella NMOSD, se gli anticorpi anti-AQP4 sono positivi, considerare inebilizumab, satralizumab, ecc.

Ruolo dell’oculistica

L’oculistica contribuisce alla gestione dei pazienti con lesioni del tronco encefalico nei seguenti aspetti:

• Valutazione quantitativa dei movimenti oculari (registrazione dei movimenti oculari, test prismatico) e monitoraggio nel tempo
• Contributo alla stima della sede della lesione (mesencefalo vs ponte vs midollo allungato)
• Collaborazione multidisciplinare con neurologia e neurochirurgia
• Trattamento sintomatico della diplopia (uso di prismi di Fresnel, occhiali prismatici, benda oculare)

Q La diplopia dovuta a una lesione del tronco encefalico è curabile?

A

In molti casi migliora con un trattamento appropriato della malattia di base. Nelle riacutizzazioni acute di encefalite del tronco encefalico o sclerosi multipla, i movimenti oculari spesso si ripristinano in poche settimane o mesi dopo la terapia con bolo di steroidi. Nell’ictus, il trattamento precoce di riperfusione influenza la prognosi. D’altra parte, se la lesione è estesa o le recidive sono frequenti, i disturbi dei movimenti oculari e il nistagmo possono persistere a lungo termine come sequele.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Controllo dei movimenti oculari orizzontali (ponte)

I movimenti oculari saccadici orizzontali sono generati dalla PPRF (formazione reticolare pontina paramediana) situata nel ponte. I segnali dalla PPRF vengono trasmessi al nucleo abducente ipsilaterale, contraendo il muscolo retto laterale ipsilaterale, mentre gli interneuroni nel nucleo abducente inviano segnali attraverso il MLF (fascicolo longitudinale mediale) ai subneuroni del muscolo retto mediale del nucleo oculomotore controlaterale, realizzando un movimento coniugato orizzontale di entrambi gli occhi.

Meccanismo della sindrome uno-e-mezzo: Una lesione unilaterale della PPRF e del nucleo abducente nel ponte causa una completa incapacità dello sguardo orizzontale verso il lato leso. Se anche il MLF ipsilaterale è danneggiato, diventa impossibile l’adduzione dell’occhio ipsilaterale durante lo sguardo orizzontale verso il lato controlaterale. Di conseguenza, l’unico movimento orizzontale residuo è l’abduzione dell’occhio controlaterale.

Controllo dei movimenti oculari verticali (mesencefalo)

Il centro di controllo dei movimenti oculari verticali si estende dal mesencefalo al talamo.

• riMLF (nucleo interstiziale rostrale del fascicolo longitudinale mediale): Generatore delle saccadi verticali. Produce segnali per lo sguardo verso l’alto e verso il basso.
• INC (nucleo interstiziale di Cajal): Funziona come integratore per il mantenimento dello sguardo verticale.
• Commissura posteriore (PC): Via di incrocio che trasmette i segnali dello sguardo verso l’alto a entrambi i nuclei oculomotori.

I segnali dello sguardo verso l’alto partono dal riMLF, attraversano la commissura posteriore (PC) e raggiungono entrambi i nuclei oculomotori. I segnali dello sguardo verso il basso vanno dal riMLF direttamente al nucleo oculomotore ipsilaterale e al nucleo trocleare.

Meccanismo del VOHS (sindrome verticale uno-e-mezzo)

Una lesione unilaterale isolata del riMLF non causa un disturbo dello sguardo verso l’alto di entrambi gli occhi. Solo in combinazione con una lesione della PC il disturbo dello sguardo verso l’alto si manifesta.

• Lesione unilaterale del riMLF + PC: Disturbo dello sguardo verso l’alto (entrambi gli occhi) + disturbo dello sguardo verso il basso dell’occhio ipsilaterale → VOHS
• Lesione bilaterale del riMLF: paralisi dello sguardo verso il basso in entrambi gli occhi

La lesione responsabile della VOHS è una lesione unilaterale del riMLF+PC nel mesencefalo, causata da infarto mesencefalico, emorragia mesencefalica o demielinizzazione. Poiché il sistema di movimento oculare orizzontale è intatto, lo sguardo orizzontale è spesso preservato^4,6.

7. Prognosi e decorso

La prognosi varia notevolmente a seconda della causa e della gravità del danno.

• Malattie cerebrovascolari: La prognosi dell’infarto cerebrale dipende dal successo del trattamento di rivascolarizzazione e dalle dimensioni dell’infarto. L’occlusione dell’arteria vertebrobasilare ha un alto tasso di mortalità e richiede un trattamento d’emergenza intensivo. La prognosi dell’emorragia del tronco encefalico varia in base alla quantità e alla sede del sanguinamento.
• Malattie infiammatorie: L’encefalite del tronco encefalico e la malattia di Behçet neurologica spesso migliorano con il trattamento della causa sottostante. Tuttavia, in caso di riacutizzazioni o recidive ripetute, i disturbi oculomotori possono persistere.
• Malattie demielinizzanti: Nella SM e nella NMOSD, l’introduzione precoce di una terapia preventiva delle recidive influenza la prognosi a lungo termine. La terapia con boli di steroidi dopo una riacutizzazione acuta porta al recupero funzionale in molti casi, ma possono accumularsi danni cumulativi.
• Sequele: I disturbi oculomotori e il nistagmo possono persistere a lungo. Per la diplopia, ausili come occhiali prismatici possono migliorare la qualità della vita.
• Follow-up oftalmologico: È importante valutare periodicamente i movimenti oculari e la diplopia, e condividere i cambiamenti con il neurologo.

8. Riferimenti

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