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兒童眼科與斜視

先天性腦神經異常支配症候群

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是先天性顱神經異常支配症候群？

Section titled “1. 什麼是先天性顱神經異常支配症候群？”

先天性顱神經異常支配症候群（congenital cranial dysinnervation disorders; CCDDs）是一組因外眼肌異常支配（dysinnervation）導致麻痺性斜視的先天性非進行性疾病。1879年，Heuk首次發現了一組先天性眼球運動異常，2002年歐洲神經肌肉中心（European Neuromuscular Centre）正式命名了「CCDD」一詞。

CCDDs根據受影響的腦神經進行分類，可作為孤立的眼球運動障礙發生，或根據基因突變作為伴有其他神經和非神經特徵的症候群的一部分出現1)。主要包括以下疾病。

  • Marcus Gunn下頜瞬目現象（MGJWS）：由三叉神經和動眼神經異常連接引起的瞬目現象。
  • 莫比烏斯症候群：以外展神經和顏面神經為主的多發性腦神經麻痺
  • 杜安回縮症候群（DRS）：最常見，約每1000人中有1人1)
  • 先天性外眼肌纖維化症（CFEOM）：雙側眼肌麻痺和眼瞼下垂

每種疾病都有其獨特的聯帶運動模式，並呈現特徵性的臨床表現。

Q CCDDs包括哪些疾病？
A

包括Marcus Gunn下頷瞬目現象、Moebius症候群、Duane症候群和先天性外眼肌纖維化症（CFEOM）等。Duane症候群最常見，約每1000人中有1人患病1)。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

由於CCDDs是先天性的，患者自身很少意識到異常。通常由家人或醫療專業人員發現。

  • 眼球運動限制：單眼或雙眼在特定方向上的運動限制
  • 眼瞼下垂：在CFEOM中明顯。為保持視軸而採取代償性頭位。
  • 異常頭位：代償性頭位，如下巴上抬（CFEOM）或臉部轉向（DRS）
  • 弱視導致的視力下降：繼發於眼位異常或眼瞼下垂

臨床所見

Section titled “臨床所見”

每種疾病呈現特徵性的臨床表現。

MGJWS

三叉神經刺激引起的眼瞼上提：微笑、咀嚼、吸吮、張口等動作時，同側上眼瞼短暫上提。

發現時機：常在哺乳時首次被注意到。

單側或雙側：單側較常見。

合併弱視：30%–60%的病例存在需要治療的弱視。

莫比烏斯症候群

外展神經與顏面神經麻痺：外展神經（CN VI）和顏面神經（CN VII）最常受影響。

臉部下垂：除了側向注視受限外，還可見包括額頭和眉毛在內的顏面表情肌麻痺。

垂直眼球運動保留：以水平運動受限為主1)。

伴隨異常：可能伴有波蘭異常、肢體異常、發展遲緩和吞嚥困難。

DRS

外展限制與眼球後退：內轉時的眼球後退及眼裂狹小是共同表現。

I型（最常見）：以外展限制為主。II型為內收限制，III型為內收及外展均受限。

多為單眼：80%以上為單眼，左眼較常見。

代償性頭位：常採取頭位旋轉1)。

CFEOM

雙側眼肌麻痺：伴或不伴眼瞼下垂的非進行性雙側眼球運動障礙。

垂直注視障礙：垂直方向障礙多見，水平方向障礙也可見不同程度。

代償性下巴上抬：採取異常頭位以維持視軸。

MRI所見：上直肌和上眼瞼提肌明顯發育不良，眼眶內運動神經發育不良及走行異常1)。

在DRS中，動眼神經下支異常支配外直肌，導致內、外直肌同時收縮，引起眼球後退。MRI證實CN6發育不良或缺如，以及CN3支配外直肌1)。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

CCDDs的病因大致分為腦神經發育過程中的兩大機制1)。

神經元特定異常

PHOX2A：純合功能喪失突變 → CFEOM2（CN3、CN4及運動核先天性缺失）

HOXA1：純合功能喪失突變 → 雙側DRS + 感音神經性聽力損失 + 顏面神經麻痺 + 中樞性低通氣 + 血管畸形 + 智能障礙

SALL4：單倍劑量不足 → Duane橈骨列症候群（DRS + 上肢畸形，體染色體顯性）

MAFB：異合子功能喪失突變 → 孤立性DRS。顯性負突變 → DRS + 聽力障礙

軸突生長與導向異常

KIF21A：雜合錯義突變 → CFEOM1（驅動蛋白-4家族運動蛋白）

TUBB3：錯義突變 → CFEOM3（神經特異性β-微管蛋白）

CHN1：雜合突變 → DRS（α2-嵌合蛋白）。多為雙側DRS

ROBO3：純合突變 → HGPPS（水平凝視麻痺伴進行性脊柱側彎）。阻礙連合軸突的中線交叉

遺傳方式大多為常染色體遺傳，但也有散發病例。

  • DRS：高達90%為散發性，其餘10%為常染色體顯性遺傳
  • 莫比烏斯症候群：多為散發性。有研究指出子宮內血管損傷（古柯鹼、米索前列醇使用）可能參與其病因。
  • CFEOM：最初被認為是肌原性疾病，但現在已知是一種神經疾病，肌肉纖維化是繼發性的1)。

其他相關基因包括TUBB2B、ECEL-1、ACKR3、COL25A1、TUBB6和CDH2（N-鈣黏蛋白），它們參與各種CCDD表現型1)。

Q CCDDs的原因僅僅是基因突變嗎？
A

體染色體遺傳常見，但散發病例也很多。Duane症候群90%為散發性。莫比烏斯症候群中也有子宮內血管損傷參與的證據。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

首先必須排除新生兒腦中風或腫瘤等嚴重原因。CCDDs的診斷基於特徵性臨床表現，如共同運動模式、眼球後退和眼瞼裂狹小。

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”
  • 共同運動模式評估：確認每種疾病特徵性的異常聯動
  • 眼球運動檢查：評估各方向運動受限的範圍和程度
  • 檢影法：用於評估屈光參差

影像學檢查

Section titled “影像學檢查”
  • MRI：在DRS中，可確認CN6發育不全或缺失，以及CN3對外直肌的異常支配。在CFEOM1中，已報告上直肌、上眼瞼提肌發育不全和運動神經走行異常1)
  • DRS的眼球牽引試驗：確認外眼肌本身的攣縮性變化

基因檢測

Section titled “基因檢測”

根據CCDD表現型進行相應致病基因的panel檢測。

主要鑑別診斷如下。

鑑別疾病鑑別要點
新生兒腦中風急性發作、影像學發現
CHARGE症候群多發性畸形合併
先天性腦神經麻痺是否進行性
新生兒腫瘤影像學表現，進行性

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

所有CCDDs的共同管理原則是早期發現弱視並矯正相關臨床症狀。

Marcus Gunn下頜瞬目現象（MGJWS）

Section titled “Marcus Gunn下頜瞬目現象（MGJWS）”
  • 如果存在視軸遮擋，應考慮手術矯正。雙側額肌懸吊術在某些情況下可能是最佳選擇。
  • 30-60%需要弱視治療
  • 早期進行檢影法以矯正不等視

莫比烏斯症候群

Section titled “莫比烏斯症候群”
  • 以物理治療和語言治療的早期復健為主

杜安症候群

Section titled “杜安症候群”

先天性眼外肌纖維化（CFEOM）

Section titled “先天性眼外肌纖維化（CFEOM）”
  • 治療以異常頭位（AHP）為主。
  • 斜視手術應在眼瞼下垂矯正前進行。
  • 由於擔心暴露性角膜炎和Bell現象消失，眼瞼下垂矯正以低矯正為目標。
  • 由於限制性性質，手術結果難以預測。
Q 為什麼CCDDs中的弱視管理很重要？
A

弱視是所有CCDDs的重要併發症。Marcus Gunn下頜瞬目現象中，30-60%出現需要治療的弱視。由於眼位異常或眼瞼下垂導致的視覺剝奪是弱視的原因，因此早期發現和屈光矯正是關鍵。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

CCDDs的本質是發育早期外眼肌的異常神經支配（dysinnervation）。致病基因的鑑定表明，顱運動神經元發育不當以及未支配肌肉的繼發性纖維化是病理核心1)。

神經元特異性缺陷（neuronal specification defect）

Section titled “神經元特異性缺陷（neuronal specification defect）”

腦幹模式形成所需的轉錄因子功能喪失突變導致特定運動神經元無法形成1)。

  • PHOX2A：中腦-後腦交界處運動神經元特化所必需的轉錄因子
  • HOXA1：後腦模式形成所必需的因子
  • SALL4：維持胚胎幹細胞所需，完全缺失導致胚胎致死。
  • MAFB：在菱腦節5-6表現的鹼性亮氨酸拉鏈轉錄因子。在發育中的動眼神經元中不表現，因此CN3異常分支至外直肌被認為是CN6支配缺失的繼發結果。

軸突生長/導向異常

Section titled “軸突生長/導向異常”

運動神經元形成，但軸突無法正確到達靶肌1)。

  • KIF21A：驅動蛋白-4家族的馬達蛋白。負責沿微管的分子貨物順向運輸。與Kank1（肌動蛋白聚合調節因子）相互作用。
  • TUBB3：神經元特異性β-微管蛋白單體（微管組分）。突變損害微管動力學、驅動蛋白相互作用和軸突導向。
  • α2-嵌合蛋白（CHN1）：Rac-GAP蛋白。在訊號素/叢狀蛋白訊號下游發揮作用；突變增強RacGAP活性。
  • ROBO3：Roundabout家族的Slit受體。對連合軸突的中線交叉至關重要；軸突最初被吸引至中線，交叉後轉為排斥。

致病基因與疾病表型的對應關係如下所示。

基因表型
KIF21ACFEOM1
TUBB3 / TUBB2BCFEOM3
PHOX2ACFEOM2
CHN1DRS（多為雙側）
ROBO3HGPPS
COL25A1先天性眼瞼下垂/DRS

當一條神經缺損時，其正常標的肌肉會吸引其他運動神經元。也有報告指出，當CN3完全走行異常時，CN6會投射到CN3的正常標的肌肉1)。

在CFEOM1的KIF21A突變病例的解剖中，已確認CN3上枝和運動神經元缺損1)。此外，在COL25A1基因剔除小鼠中，運動軸突束到達標的肌肉但未能伸入肌束內1)。

Q CFEOM是肌肉疾病還是神經疾病？
A

最初被認為是肌原性疾病，但KIF21A和TUBB3等致病基因的鑑定表明它是一種原發性神經疾病1)。眼外肌的纖維化是由於神經支配缺失引起的繼發性改變。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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關於引導軸突到達目標的訊號仍有許多未知之處，目前正在進行以下研究。

已有報告指出CDH2（N-cadherin）突變導致神經發育症候群。該症候群表現多種表型，包括智力障礙、胼胝體缺損/發育不全及DRS1)。

CXCR4/CXCL12訊息傳導參與CN3的走行，據報導ACKR3（CXCR7，CXCR4的清道夫受體）缺失會導致眼眶內CN3走行異常1)。

CN3軸突發育時間存在頭尾差異。頭側亞群較早產生並形成下支，尾側亞群較晚產生並形成上支並交叉至中線。研究顯示尾側亞群對CCDD致病突變更敏感1)。

在缺乏眼外肌的模型小鼠研究中，觀察到軸突在終末分支前保持適當的方向性。這表明引導是由間質訊號、軸突間相互作用和細胞自主過程所調控，但也明確了肌肉源性訊號對終末分支形成至關重要。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Whitman MC. Axon Guidance Mechanisms and Congenital Cranial Dysinnervation Disorders. Annu Rev Vis Sci. 2020;6:817-847.
  2. Razek AAKA, Maher H, Kasem MA, Helmy E. Imaging of congenital cranial dysinnervation disorders: What radiologist wants to know?. Clin Imaging. 2021;71:106-116. PMID: 33189029.
  3. Oystreck DT. Ophthalmoplegia and Congenital Cranial Dysinnervation Disorders. J Binocul Vis Ocul Motil. 2018;68(1):31-33. PMID: 30196776.

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