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神經眼科

先天性外眼肌纖維化症（CFEOM）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是先天性外眼肌纖維化

Section titled “1. 什麼是先天性外眼肌纖維化”

先天性外眼肌纖維化（CFEOM）是一種以先天性、雙側、非進行性外眼肌麻痺導致的斜視和眼瞼下垂為主要症狀的疾病。曾稱為全身纖維化症候群。它被歸類為先天性顱神經支配異常疾病（CCDDs）之一。

盛行率極低，約為1/230,000至1/250,000（Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022）。CFEOM1已在多種民族群體中報告，在美國和西方國家最常見。CFEOM2在土耳其、沙烏地阿拉伯和伊朗血統的家庭中報告較多。

CFEOM根據臨床特徵和基因型分為CFEOM1至5亞型。所有亞型的共同特徵是外眼肌纖維化導致的眼球運動受限。

Q CFEOM有多罕見？
A

盛行率估計約為1/230,000至1/250,000。在引起眼球運動障礙的先天性疾病中，它是一種罕見疾病。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

CFEOM的主要自覺症狀如下：

  • 眼瞼下垂：單眼或雙眼眼瞼下垂，遮擋上方視野。
  • 代償性頭位：為補償眼瞼下垂和上轉限制而抬高下巴的姿勢，可能導致頸部疼痛。
  • 視力下降：因形覺剝奪性弱視或屈光不正性弱視，可能出現整體視力不良。

由於嬰幼兒難以表達主觀症狀，家長常注意到抬頭姿勢或眼位異常而就診。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

CFEOM的臨床所見因亞型而異。以下為三種主要亞型的比較。

CFEOM1

眼瞼下垂：雙側性。始終存在。

眼球運動：無法上轉至水平中線以上。常固定於下轉位。水平運動正常至中度受限。

眼位：正位、內斜視、外斜視等多種表現。

瞳孔：瞳孔大小和對光反射均正常。

牽引試驗：陽性。

CFEOM2

眼瞼下垂：雙眼性，與CFEOM1類似。

眼球運動：垂直和水平方向均比CFEOM1受限更嚴重。固定下轉位也較嚴重。

眼位：常伴有外斜視。

瞳孔：瞳孔直徑小，對光反射延遲。這是與CFEOM1的重要鑑別點。

牽引試驗：強陽性。

CFEOM3

眼瞼下垂：雙側性或單側性。部分病例不併發。

眼球運動：存在垂直限制，但可超過水平中線向上轉動。通常無水平限制。

眼位：正位或外斜視。

瞳孔：瞳孔大小和對光反射均正常。

牽引試驗：僅向上方向陽性。

CFEOM1和CFEOM2眼球運動受限嚴重，可能伴有異常輻輳運動，罕見情況下出現Marcus Gunn下頜瞬目現象。高度屈光不正（尤其是散光）也常見，需注意合併屈光不正性弱視。

其他眼部表現包括視神經發育不全以及神經節細胞層和感光細胞層變薄。

Q 如何區分CFEOM1和CFEOM2？
A

最重要的鑑別點是瞳孔表現。在CFEOM1中，瞳孔大小和對光反射均正常，而在CFEOM2中，瞳孔縮小且對光反射延遲。此外，CFEOM2的眼球運動限制更嚴重，且較容易伴有外斜視。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

CFEOM是由於支配眼外肌的動眼神經核和滑車神經核發育異常，導致眼外肌纖維化而發病。不同亞型的致病基因和遺傳方式各不相同。

各亞型與相關基因的對應關係如下所示。

亞型遺傳方式主要致病基因
CFEOM1體染色體顯性KIF21A（12q12）
CFEOM2體染色體隱性PHOX2A（11q13）
CFEOM3體染色體顯性TUBB3（16q24）
CFEOM4體染色體隱性未知（第21號染色體）
CFEOM5體染色體隱性遺傳COL25A1

在CFEOM3中，罕見有TUBA1A、TUBB2B和KIF21A突變的報告。此外，也存在無家族史的散發病例。

CFEOM3包括僅表現眼球運動障礙的孤立型，以及伴隨多種神經學異常的症候群型。症候群型根據突變類型，可能合併智能障礙、顏面神經麻痺、周邊神經病變、Kallmann症候群、胼胝體發育不全、基底核發育異常等。CFEOM4（Tukel症候群）伴有軸後性少指（趾）或併指（趾）等肢體異常。

Q CFEOM會遺傳嗎？
A

多數情況下以體染色體顯性或隱性方式遺傳。但也有無家族史的散發病例報告，即使無遺傳史也可能發病。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

CFEOM的診斷主要基於臨床表現。基因檢測有助於確診和分型。

病史收集

Section titled “病史收集”
  • 出生前及周產期發育史：確認懷孕週數及分娩時有無異常。
  • 發育史：發育遲緩是提示CFEOM3的重要線索。
  • 家族史：有助於推斷遺傳模式。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”
  • 視力檢查：根據年齡採用適當方法評估。
  • 異常頭位評估：記錄有無仰頭及其角度。
  • 上眼瞼提肌功能：評估LPS功能。
  • 眼位檢查：確認第一眼位正位或斜視的存在。
  • 眼球運動檢查：評估單眼和雙眼同向運動。
  • 調節麻痺下屈光檢查：檢測高度散光及其他屈光不正。
  • 散瞳下眼底檢查：確認視神經發育不全的有無。

影像學檢查

Section titled “影像學檢查”

MRI或CT可確認眼外肌萎縮。MRI有時能顯示動眼神經、滑車神經發育不全或錯行。

基因檢測

Section titled “基因檢測”

有以下兩種方法：

  • 多基因面板：使用包含KIF21A、PHOX2A、TUBB3、TUBB2B、TUBA1A、COL25A1的面板進行標靶分析。
  • 外顯子組測序/基因組測序：在致病基因不明時作為全面分析使用。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

CFEOM的鑑別診斷需考慮以下疾病。

  • Brown症候群：上斜肌腱鞘異常導致上轉受限。
  • Duane症候群：外展神經發育異常導致內轉和外轉受限。
  • Mobius症候群：顏面神經和外展神經先天性麻痺。
  • 先天性動眼神經麻痺：多為單眼性。
  • 慢性進行性眼外肌麻痺（CPEO）：與CFEOM不同，呈進行性發展。
  • 先天性肌無力症候群：因神經肌肉接合處異常導致易疲勞性。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

CFEOM無根治性治療。治療目標為改善代償性頭位、預防及治療弱視，以及改善外觀。

非手術治療

Section titled “非手術治療”
  • 屈光矯正：密切監測包括高度散光在內的屈光異常，並配戴眼鏡。斜視手術或眼瞼下垂手術後屈光異常可能顯著改變。
  • 弱視治療：常合併形覺剝奪性弱視或屈光不正性弱視，早期介入很重要。

斜視手術

Section titled “斜視手術”

手術適應症如下。

  • 不可接受的代償性異常頭位
  • 導致弱視或影響日常生活的斜視
  • 美容上不可接受的眼位異常

手術注意事項如下。

  • 下直肌後徙術：這是治療下斜視的主要手術方式。常規後徙量往往難以獲得滿意的眼位改善，採用可調節縫線法進行多達12mm的大幅度後徙被認為是有效的（Tawfik 2013; Heidary 2019）。
  • 下眼瞼後退的風險：下直肌後徙超過5mm時，會併發下眼瞼後退。
  • 內直肌後徙術：對於內斜視，進行患側眼的內直肌後徙術。
  • 牽引試驗：在手術開始時及術中反覆進行。即使肌肉從眼球上離斷後，限制仍可能殘留。
  • 懸吊縫合：當拮抗肌的對抗力不足時，該方法無效。
  • 結膜後徙及眼眶壁牽引縫合：在大幅度後徙後仍存在限制時考慮使用。

眼瞼下垂手術

Section titled “眼瞼下垂手術”

先進行斜視手術，再分階段矯正。由於上眼瞼提肌發育不全，提肌縮短術常效果不佳，可能需要額肌懸吊術。

Q 手術後眼球運動能完全恢復嗎？
A

外眼肌功能無法完全恢復。手術目的是減輕代償性頭位和改善外觀。由於無法應用常規的手術量決定圖表，需要根據個體病例設計手術方式。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

對CFEOM病理生理的理解經歷了兩個歷史假說的發展。

肌源性學說

Section titled “肌源性學說”

早期研究認為CFEOM源於眼外肌的原發性肌病，即纖維化為原發性改變。

神經源性學說（當前主流）

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目前廣泛認為眼外肌纖維化是繼發於腦神經先天性異常的繼發性改變。屍檢和高解析度MRI研究已證明，受累患者存在動眼神經（第III、IV、VI腦神經）的先天性缺失、發育不全及異常支配（Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010）。

各基因突變的病理機轉如下。

  • KIF21A（CFEOM1）：編碼屬於驅動蛋白-4家族的運動蛋白。正常情況下，KIF21A具有自抑制機制，但突變會解除這種自抑制。結果導致蛋白質過度活化，損害動眼神經上支的軸突導向。MRI顯示上直肌和上眼瞼提肌明顯發育不全，以及眼眶內所有運動神經的發育不全和錯誤走行。在小鼠模型中，觀察到遠端動眼神經變薄和軸突停滯部位生長錐肥大。
  • PHOX2A（CFEOM2）：編碼同源域轉錄因子。它對於中腦-後腦邊界運動神經元的特化是必需的，功能喪失突變導致第III、IV腦神經及其運動核先天性缺失。
  • TUBB3/TUBB2B（CFEOM3）：編碼構成微管的β-微管蛋白單體。突變改變微管動力學並降低驅動蛋白結合。這損害了對軸突導向信號的響應，導致動眼神經發育不全和錯誤走行。表型因突變位點而異，存在精確的基因型-表型相關性（Demer 2010; Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci）。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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旨在闡明CFEOM分子機制的基礎研究正在進行中。

使用酵母模型的研究顯示，將CFEOM致病突變引入β-微管蛋白會損害微管功能並產生對解聚的耐受性。根據突變類型，對微管動態的影響有所不同，已報導了穩定化（如A302T、R62Q、R380C）和去穩定化兩種模式。

也有報導通過工程改造驅動蛋白-微管界面來恢復由CFEOM致病突變引起的軸突生長障礙。此外，已明確TUBB3對正常神經功能並非必需，但對軸突再生不可或缺，有望未來應用於神經再生治療。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  • Whitman MC, Jurgens JA, Hunter DG, Engle EC. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles Overview. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Updated 2021 Aug 12. PMID: 20301522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1348/
  • Whitman MC. Axonal Growth Abnormalities Underlying Ocular Cranial Nerve Disorders. Annu Rev Vis Sci. 2021;7:827-850. PMID: 34081534. doi:10.1146/annurev-vision-093019-114307
  • Xia W, Wei Y, Wu L, Zhao C. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles: An Overview from Genetics to Management. Children (Basel). 2022;9(11):1605. PMID: 36360333. doi:10.3390/children9111605
  • Heidary G, Mackinnon S, Elliott A, Barry BJ, Engle EC, Hunter DG. Outcomes of strabismus surgery in genetically confirmed congenital fibrosis of the extraocular muscles. J AAPOS. 2019;23(5):253.e1-253.e6. PMID: 31541710. doi:10.1016/j.jaapos.2019.05.018
  • Demer JL, Clark RA, Tischfield MA, Engle EC. Evidence of an asymmetrical endophenotype in congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 resulting from TUBB3 mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4600-4611. PMID: 20393110. doi:10.1167/iovs.10-5438
  • Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol. 2013;7:1-6. PMID: 23277737. doi:10.2147/OPTH.S35557

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