선천성 외안근 섬유화증(CFEOM)

한눈에 보는 포인트

1. 선천성 외안근 섬유화증이란

선천성 외안근 섬유화증(CFEOM)은 선천적, 양측성, 비진행성 외안근 마비로 인한 사시와 안검하수를 주요 증상으로 하는 질환입니다. 과거에는 전신 섬유화 증후군이라고 불렸습니다. 선천성 뇌신경 이상 지배 질환(CCDDs) 중 하나로 분류됩니다.

유병률은 약 1/230,000~1/250,000으로 매우 드뭅니다(Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1은 다양한 인종 집단에서 보고되었으며 미국과 서구 국가에서 가장 흔합니다. CFEOM2는 터키, 사우디아라비아, 이란계 가계에서 더 자주 보고됩니다.

CFEOM은 임상 양상과 유전자형에 따라 CFEOM1~5의 아형으로 분류됩니다. 모든 아형은 외안근의 섬유화로 인한 안구 운동 제한을 공통 특징으로 합니다.

Q CFEOM은 얼마나 드문 질환인가요?

유병률은 약 1/230,000~1/250,000으로 추정됩니다. 안구 운동 장애를 일으키는 선천성 질환 중에서도 드문 질환입니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

CFEOM의 주요 자각 증상은 다음과 같습니다.

안검하수: 한쪽 또는 양쪽 눈꺼풀이 처져 위쪽 시야를 가립니다.
대체 두위: 안검하수와 상전 제한을 보상하기 위해 턱을 올리는 자세를 취하며, 경부 통증의 원인이 될 수 있습니다.
시력 저하: 형태 차단 약시나 굴절 이상 약시로 인해 전반적인 시력이 나쁠 수 있습니다.

영유아는 자각 증상을 호소하기 어려우므로, 보호자가 턱을 드는 자세나 안구 위치 이상을 발견하여 내원하는 경우가 많습니다.

임상 소견

CFEOM의 임상 소견은 아형에 따라 다릅니다. 세 가지 주요 아형의 비교는 아래와 같습니다.

CFEOM1

안검하수: 양안성. 항상 나타납니다.

안구 운동: 수평 중앙선 이상으로 상전 불가. 하전위에 고정되는 경우가 많습니다. 수평 운동은 정상에서 중등도 제한까지 다양합니다.

안위: 정위, 내사시, 외사시 등 다양함.

동공: 동공 크기와 대광반사 모두 정상.

견인 검사: 양성.

CFEOM2

안검하수: 양안성. CFEOM1과 유사하게 나타남.

안구 운동: 수직 및 수평 모두 CFEOM1보다 더 심한 제한. 하방 고정도 심함.

안위: 외사시를 동반하는 경우가 많습니다.

동공: 동공 직경이 작고, 대광반사가 지연됩니다. CFEOM1과의 중요한 감별점입니다.

견인 검사: 강양성.

CFEOM3

안검하수: 양안성 또는 단안성. 동반되지 않는 경우도 있습니다.

안구 운동: 수직 제한이 있지만 수평 중앙선을 넘어 상전 가능합니다. 수평 제한은 없는 경우가 많습니다.

안위: 정위 또는 외사시.

동공: 동공 크기와 대광반사 모두 정상.

견인 검사: 위쪽 방향에서만 양성.

CFEOM1과 CFEOM2에서는 안구 운동 제한이 심하여 이상 수렴 운동이나 드물게 Marcus Gunn 하악 순목 현상이 동반될 수 있습니다. 고도 굴절 이상(특히 난시)도 빈번하게 관찰되며, 굴절 이상성 약시의 합병에 주의가 필요합니다.

기타 안 소견으로 시신경 형성 부전 및 신경절 세포층과 광수용체층의 얇아짐이 보고되었습니다.

Q CFEOM1과 CFEOM2를 어떻게 구별합니까?

가장 중요한 감별점은 동공 소견입니다. CFEOM1에서는 동공 크기와 대광 반사가 모두 정상인 반면, CFEOM2에서는 동공이 작고 대광 반사가 지연됩니다. 또한 CFEOM2는 안구 운동 제한이 더 심하고 외사시를 동반하기 쉽습니다.

3. 원인 및 위험 요인

CFEOM은 외안근을 지배하는 동안신경핵과 활차신경핵의 발달 이상으로 인해 외안근이 섬유화되어 발생합니다. 원인 유전자와 유전 양식은 아형에 따라 다릅니다.

각 아형과 관련 유전자의 대응 관계는 아래와 같습니다.

아형	유전 양식	주요 원인 유전자
CFEOM1	상염색체 우성	KIF21A (12q12)
CFEOM2	상염색체 열성	PHOX2A (11q13)
CFEOM3	상염색체 우성	TUBB3 (16q24)
CFEOM4	상염색체 열성	알 수 없음 (21번 염색체)
CFEOM5	상염색체 열성	COL25A1

CFEOM3에서는 드물게 TUBA1A, TUBB2B, KIF21A의 돌연변이도 보고되었습니다. 또한 가족력이 없는 산발성 사례도 존재합니다.

CFEOM3는 안구 운동 장애만을 나타내는 고립형과 다양한 신경학적 이상을 동반하는 증후군형이 있습니다. 증후군형은 돌연변이 유형에 따라 지적 장애, 안면 신경 마비, 말초 신경병증, 칼만 증후군, 뇌량 저형성, 기저핵 형성 이상 등을 동반합니다. CFEOM4(투켈 증후군)에서는 축후성 무지증 또는 합지증 등의 사지 이상을 동반합니다.

Q CFEOM은 유전되나요?

대부분 상염색체 우성 또는 열성 방식으로 유전됩니다. 그러나 가족력이 없는 산발적 사례도 보고되어 유전력이 없어도 발병할 수 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

CFEOM의 진단은 주로 임상 소견에 기반합니다. 확진 및 아형 확인에는 유전자 검사가 유용합니다.

병력 청취

출생 전 및 주산기 발달력: 재태 주수와 분만 시 이상 유무를 확인합니다.
발달력: 발달 지연은 CFEOM3를 시사하는 중요한 단서입니다.
가족력: 유전 양식 추정에 기여합니다.

안과 검사

시력 검사: 연령에 적합한 방법으로 평가합니다.
비정상 두위 평가: 턱 올림의 유무와 각도를 기록합니다.
상안검거근 기능: LPS 기능 평가.
안위 검사: 제1안위에서 정위 또는 사시 유무 확인.
안구운동 검사: 단안 및 양안 동향 운동 평가.
조절마비하 굴절 검사: 고도 난시 및 기타 굴절 이상 검출.
산동하 안저 검사: 시신경 형성부전 유무 확인.

영상 검사

MRI 또는 CT로 외안근 위축을 확인합니다. MRI에서는 동안신경·활차신경의 형성부전이나 오주행을 묘출할 수 있는 경우가 있습니다.

유전자 검사

다음 두 가지 방법이 있습니다.

다중 유전자 패널: KIF21A, PHOX2A, TUBB3, TUBB2B, TUBA1A, COL25A1을 포함한 패널로 표적 분석을 시행합니다.
엑솜 분석·게놈 분석: 원인 유전자가 불명확한 경우의 포괄적 분석으로 사용합니다.

감별 진단

CFEOM의 감별 진단으로 다음 질환을 고려한다.

Brown 증후군: 상사근건초 이상으로 인한 상전 제한.
Duane 증후군: 외전신경 발달 이상으로 인한 내전 및 외전 제한.
Mobius 증후군: 안면신경과 외전신경의 선천성 마비.
선천성 동안신경 마비: 단안성인 경우가 많다.
진행성 외안근 마비(CPEO): 진행성이라는 점이 CFEOM과 다르다.
선천성 근무력증후군: 신경근 접합부 이상으로 인한 쉽게 피로해지는 증상을 동반합니다.

5. 표준 치료법

CFEOM에 대한 근본적 치료는 존재하지 않습니다. 치료 목표는 보상성 두위 개선, 약시 예방 및 치료, 그리고 미용적 개선입니다.

비수술적 치료

굴절 교정: 고도 난시를 포함한 굴절 이상의 면밀한 모니터링과 안경 처방을 시행합니다. 사시 수술이나 안검하수 수술 후 굴절 이상이 크게 변할 수 있습니다.
약시 치료: 형태 차단 약시나 굴절 이상성 약시를 동반하는 경우가 많으므로 조기 개입이 중요합니다.

사시 수술

수술 적응증은 다음과 같습니다.

허용할 수 없는 보상성 비정상 두위
약시를 유발하거나 일상생활에 지장을 주는 사시
미용상 허용할 수 없는 안위 이상

수술 시 주의사항은 다음과 같습니다.

하직근 후전술: 하사시 치료의 주요 수술법입니다. 일반적인 후전량으로는 안위 개선이 어렵고, 조절 봉합법을 병용한 최대 12mm까지의 대폭 후전이 효과적인 것으로 알려져 있습니다 (Tawfik 2013; Heidary 2019).
하안검 후퇴의 위험: 하직근을 5mm 이상 후전하면 하안검 후퇴가 합병됩니다.
내직근 후전술: 내사시에 대해 환측안의 내직근 후전술을 시행합니다.
견인 검사: 수술 시작 시 및 수술 중에 반복 시행합니다. 근육을 안구에서 분리한 후에도 제한이 남을 수 있습니다.
행백 봉합: 길항근의 대항력이 부족한 경우 효과적이지 않습니다.
결막 후전 및 안와벽 견인 봉합: 대폭 후전 후에도 제한이 남는 경우 고려합니다.

안검하수 수술

사시 수술을 먼저 시행하고 단계적으로 교정합니다. 상안검거근의 형성 부전으로 인해 거근 단축술만으로는 충분한 효과를 얻기 어려운 경우가 많으며, 전두근 걸기술이 필요할 수 있습니다.

Q 수술로 안구 운동이 완전히 회복됩니까?

외안근의 완전한 기능 회복은 얻을 수 없습니다. 수술의 목적은 보상성 두위의 감소와 미용적 개선이며, 일반적인 수술량 결정 차트가 적용되지 않으므로 개별 증례에 따른 수술법의 고안이 필요합니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

CFEOM의 병태생리 이해는 역사적으로 두 가지 가설을 통해 발전해 왔습니다.

근원성설

초기 연구에서는 CFEOM이 외안근의 일차성 근병증으로 인해 발생한다고 생각되었으며, 외안근의 섬유화가 원발성 변화라는 입장이었습니다.

신경원성설 (현재 주류)

현재는 외안근의 섬유화가 뇌신경의 선천적 이상에 이차적으로 발생하는 변화로 널리 인정받고 있습니다. 부검 및 고해상도 MRI 연구를 통해 환자에서 안구운동신경(제III, IV, VI 뇌신경)의 선천적 결손, 형성 부전 및 해당 외안근으로의 오주행이 입증되었습니다 (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).

각 유전자 변이에 따른 병태 기전은 다음과 같습니다.

KIF21A (CFEOM1): 키네신-4 패밀리에 속하는 모터 단백질을 코딩합니다. 정상적으로 KIF21A는 자가 억제 기전을 가지고 있지만, 변이로 인해 이 자가 억제가 해제됩니다. 그 결과 단백질의 과활성이 발생하여 동안신경 상지의 축삭 유도가 손상됩니다. MRI에서는 상직근과 상안검거근의 현저한 저형성, 그리고 안와 내 모든 운동 신경의 저형성과 오주행이 관찰됩니다. 마우스 모델에서는 원위 동안신경의 얇아짐과 축삭 정체 부위에서 성장 원뿔의 비대가 관찰되었습니다.
PHOX2A (CFEOM2): 호메오도메인 전사 인자를 코딩합니다. 중뇌-후뇌 경계부에서 운동 뉴런의 특성화에 필요하며, 기능 상실 변이로 인해 제III, IV 뇌신경과 그 운동핵이 선천적으로 결손됩니다.
TUBB3/TUBB2B (CFEOM3): 미세소관을 구성하는 β-튜불린 단량체를 코딩합니다. 변이로 인해 미세소관 역학이 변화하고 키네신 결합이 감소합니다. 그 결과 축삭 유도 신호에 대한 반응이 손상되어 동안신경의 저형성과 오주행이 발생합니다. 변이 부위에 따라 표현형이 크게 다르며, 정밀한 유전자형-표현형 상관관계가 존재합니다 (Demer 2010; Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci).

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

CFEOM의 분자 메커니즘 규명을 위한 기초 연구가 진행 중입니다.

효모 모델을 이용한 연구에서는 CFEOM 원인 돌연변이를 베타-튜불린에 도입하면 미세소관 기능이 손상되고 중합 해제에 대한 내성이 생기는 것으로 나타났습니다. 돌연변이 유형에 따라 미세소관 역학에 미치는 영향이 달라, 안정화(A302T, R62Q, R380C 등)와 불안정화 두 가지 패턴이 모두 보고되었습니다.

키네신-미세소관 계면의 공학적 변형을 통해 CFEOM 원인 돌연변이로 인한 축삭 성장 장애를 회복시키려는 시도도 보고되었습니다. 또한 TUBB3는 정상 신경 기능에 필수적이지는 않지만 축삭 재생에는 필수적임이 밝혀져, 향후 신경 재생 치료에 응용될 것으로 기대됩니다.

8. 참고문헌

Whitman MC, Jurgens JA, Hunter DG, Engle EC. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles Overview. In: Adam MP, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2024. Updated 2021 Aug 12. PMID: 20301522. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1348/
Whitman MC. Axonal Growth Abnormalities Underlying Ocular Cranial Nerve Disorders. Annu Rev Vis Sci. 2021;7:827-850. PMID: 34081534. doi:10.1146/annurev-vision-093019-114307
Xia W, Wei Y, Wu L, Zhao C. Congenital Fibrosis of the Extraocular Muscles: An Overview from Genetics to Management. Children (Basel). 2022;9(11):1605. PMID: 36360333. doi:10.3390/children9111605
Heidary G, Mackinnon S, Elliott A, Barry BJ, Engle EC, Hunter DG. Outcomes of strabismus surgery in genetically confirmed congenital fibrosis of the extraocular muscles. J AAPOS. 2019;23(5):253.e1-253.e6. PMID: 31541710. doi:10.1016/j.jaapos.2019.05.018
Demer JL, Clark RA, Tischfield MA, Engle EC. Evidence of an asymmetrical endophenotype in congenital fibrosis of extraocular muscles type 3 resulting from TUBB3 mutations. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010;51(9):4600-4611. PMID: 20393110. doi:10.1167/iovs.10-5438
Tawfik HA, Rashad MA. Surgical management of hypotropia in congenital fibrosis of extraocular muscles (CFEOM) presented by pseudoptosis. Clin Ophthalmol. 2013;7:1-6. PMID: 23277737. doi:10.2147/OPTH.S35557