Fibrosis Otot Ekstraokular Kongenital (congenital fibrosis of the extraocular muscles: CFEOM) adalah penyakit yang ditandai dengan strabismus dan ptosis akibat kelumpuhan otot ekstraokular bilateral non-progresif yang bersifat kongenital. Dahulu disebut sebagai sindrom fibrosis generalisata. Penyakit ini termasuk dalam kelompok gangguan persarafan kranial kongenital (congenital cranial dysinnervation disorders: CCDDs).
Prevalensinya sangat jarang, sekitar 1/230.000 hingga 1/250.000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 telah dilaporkan pada berbagai kelompok etnis dan paling sering terjadi di Amerika Serikat serta negara-negara Barat. CFEOM2 lebih sering dilaporkan pada keluarga keturunan Turki, Arab Saudi, dan Iran.
CFEOM diklasifikasikan menjadi subtipe CFEOM1 hingga 5 berdasarkan gambaran klinis dan genotipe. Semua subtipe memiliki karakteristik umum berupa keterbatasan gerakan bola mata akibat fibrosis otot ekstraokular.
Prevalensinya diperkirakan sekitar 1/230.000 hingga 1/250.000. Ini adalah penyakit langka di antara kelainan bawaan yang menyebabkan gangguan gerakan mata.
Gejala subjektif utama CFEOM adalah sebagai berikut.
Pada bayi dan anak kecil, sulit untuk mengeluhkan gejala subjektif, sehingga orang tua sering kali menyadari postur dagu terangkat atau kelainan posisi mata dan membawa anak untuk berobat.
Temuan klinis CFEOM bervariasi tergantung subtipe. Perbandingan tiga subtipe utama ditunjukkan di bawah ini.
CFEOM1
Ptosis (kelopak mata turun): bilateral. Selalu ada.
Gerakan bola mata: Tidak dapat mengangkat ke atas di atas garis horizontal tengah. Sering terfiksasi pada posisi melihat ke bawah. Gerakan horizontal normal hingga terbatas sedang.
Posisi mata: Bervariasi, bisa ortotropia, esotropia, atau eksotropia.
Pupil: Diameter pupil dan refleks cahaya normal.
Tes traksi: Positif.
CFEOM2
Ptosis: Bilateral. Sama seperti pada CFEOM1.
Gerakan mata: Keterbatasan yang lebih berat daripada CFEOM1, baik vertikal maupun horizontal. Posisi deviasi ke bawah juga parah.
Posisi mata: Sering disertai eksotropia.
Pupil: Diameter pupil kecil, refleks cahaya lambat. Ini merupakan poin penting untuk membedakan dengan CFEOM1.
Tes traksi: Sangat positif.
CFEOM3
Ptosis : bilateral atau unilateral. Beberapa kasus tidak disertai ptosis.
Gerakan bola mata : terdapat keterbatasan vertikal, namun dapat melakukan elevasi melewati garis horizontal tengah. Keterbatasan horizontal biasanya tidak ditemukan.
Posisi bola mata : ortotropia atau eksotropia.
Pupil : diameter pupil dan refleks cahaya normal.
Tes traksi: Positif hanya pada arah ke atas.
Pada CFEOM1 dan CFEOM2, karena keterbatasan gerakan mata yang parah, dapat terjadi gerakan konvergensi abnormal dan jarang disertai fenomena kedipan rahang Marcus Gunn. Kelainan refraksi berat (terutama astigmatisme) juga sering ditemukan, sehingga perlu waspada terhadap ambliopia refraktif.
Temuan okular lainnya meliputi displasia saraf optik dan penipisan lapisan sel ganglion serta lapisan fotoreseptor.
Perbedaan utama adalah temuan pupil. Pada CFEOM1, diameter pupil dan refleks cahaya normal, sedangkan pada CFEOM2, diameter pupil kecil dan refleks cahaya lambat. Selain itu, CFEOM2 memiliki keterbatasan gerakan mata yang lebih parah dan cenderung disertai eksotropia.
CFEOM disebabkan oleh kelainan perkembangan inti saraf okulomotor dan troklear yang mempersarafi otot ekstraokular, sehingga terjadi fibrosis otot ekstraokular. Gen penyebab dan pola pewarisan berbeda tergantung subtipe.
Korespondensi antara masing-masing subtipe dan gen terkait ditunjukkan di bawah ini.
| Subtipe | Pola pewarisan | Gen penyebab utama |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autosomal dominan | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Resesif autosomal | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | Dominan autosomal | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | Autosomal resesif | Tidak diketahui (kromosom 21) |
| CFEOM5 | Autosomal resesif | COL25A1 |
Pada CFEOM3, mutasi TUBA1A, TUBB2B, dan KIF21A jarang dilaporkan. Ada juga kasus sporadis tanpa riwayat keluarga.
CFEOM3 terdiri dari tipe terisolasi yang hanya menunjukkan gangguan gerakan mata, dan tipe sindromik yang disertai berbagai kelainan neurologis. Pada tipe sindromik, tergantung jenis mutasi, dapat terjadi gangguan intelektual, kelumpuhan saraf wajah, neuropati perifer, sindrom Kallmann, hipoplasia korpus kalosum, dan kelainan formasi ganglia basal. CFEOM4 (sindrom Tukel) disertai kelainan ekstremitas seperti oligodaktili postaksial dan oligosindaktili.
Dalam banyak kasus, CFEOM diwariskan secara autosomal dominan atau autosomal resesif. Namun, kasus sporadis tanpa riwayat keluarga juga telah dilaporkan, sehingga penyakit ini dapat muncul meskipun tidak ada riwayat genetik.
Diagnosis CFEOM terutama didasarkan pada temuan klinis. Pengujian genetik berguna untuk diagnosis pasti dan identifikasi subtipe.
MRI atau CT digunakan untuk mengonfirmasi atrofi otot ekstraokular. MRI kadang dapat menunjukkan hipoplasia atau jalur yang salah dari saraf okulomotor dan troklear.
Ada dua metode berikut:
Diagnosis banding CFEOM meliputi penyakit-penyakit berikut.
Tidak ada pengobatan kuratif untuk CFEOM. Tujuan pengobatan adalah memperbaiki posisi kepala kompensasi, mencegah dan mengobati ambliopia, serta memperbaiki penampilan kosmetik.
Indikasi operasi adalah sebagai berikut.
Berikut adalah hal-hal yang perlu diperhatikan dalam operasi.
Operasi strabismus dilakukan terlebih dahulu, kemudian koreksi dilakukan secara bertahap. Karena hipoplasia otot levator palpebra superior, operasi pemendekan otot levator seringkali tidak memberikan hasil yang memadai, sehingga mungkin diperlukan operasi gantung otot frontalis.
Pemulihan fungsi otot ekstraokular secara lengkap tidak dapat dicapai. Tujuan operasi adalah untuk mengurangi posisi kepala kompensasi dan memperbaiki penampilan kosmetik. Karena bagan penentuan jumlah operasi standar tidak dapat diterapkan, diperlukan modifikasi teknik operasi yang disesuaikan dengan setiap kasus.
Pemahaman patofisiologi CFEOM telah berkembang melalui dua hipotesis secara historis.
Penelitian awal menganggap CFEOM disebabkan oleh miopati primer pada otot ekstraokular. Pandangan ini menyatakan bahwa fibrosis otot ekstraokular merupakan perubahan primer.
Saat ini, secara luas diakui bahwa fibrosis otot ekstraokular merupakan perubahan sekunder yang terjadi akibat kelainan kongenital saraf kranial. Studi otopsi dan MRI resolusi tinggi telah menunjukkan defisiensi kongenital, hipoplasia, dan salah arah saraf motorik orbital (saraf kranial III, IV, VI) ke otot ekstraokular yang sesuai pada pasien yang terkena (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Mekanisme patofisiologi berdasarkan mutasi gen masing-masing adalah sebagai berikut.
Penelitian dasar untuk mengungkap mekanisme molekuler CFEOM sedang berlangsung.
Studi menggunakan model ragi menunjukkan bahwa mutasi penyebab CFEOM pada β-tubulin mengganggu fungsi mikrotubulus dan menyebabkan resistensi terhadap depolimerisasi. Efek pada dinamika mikrotubulus bervariasi tergantung jenis mutasi, dengan pola stabilisasi (A302T, R62Q, R380C, dll.) dan destabilisasi yang telah dilaporkan.
Upaya untuk memulihkan gangguan pertumbuhan akson akibat mutasi penyebab CFEOM melalui rekayasa antarmuka kinesin-mikrotubulus juga telah dilaporkan. Selain itu, TUBB3 tidak esensial untuk fungsi saraf normal, tetapi sangat penting untuk regenerasi akson, sehingga diharapkan dapat diterapkan dalam terapi regenerasi saraf di masa depan.
