A fibrose congênita dos músculos extraoculares (congenital fibrosis of the extraocular muscles: CFEOM) é uma doença caracterizada principalmente por estrabismo e ptose palpebral devido à paralisia bilateral congênita e não progressiva dos músculos extraoculares. Anteriormente, era chamada de síndrome de fibrose generalizada. É classificada como uma das doenças congênitas de desinervação craniana (congenital cranial dysinnervation disorders: CCDDs).
A prevalência é extremamente rara, cerca de 1/230.000 a 1/250.000 (Whitman 2021 GeneReviews; Xia 2022). CFEOM1 foi relatada em diversos grupos étnicos, sendo mais frequente nos Estados Unidos e países ocidentais. CFEOM2 é mais frequentemente relatada em famílias de origem turca, saudita e iraniana.
A CFEOM é classificada em subtipos CFEOM1 a 5 com base no quadro clínico e genótipo. Todos os subtipos compartilham a característica comum de restrição dos movimentos oculares devido à fibrose dos músculos extraoculares.
Estima-se que a prevalência seja de aproximadamente 1/230.000 a 1/250.000. É uma doença rara entre as condições congênitas que causam distúrbios da motilidade ocular.
Os principais sintomas subjetivos da CFEOM são os seguintes.
Em lactentes, é difícil relatar sintomas subjetivos, portanto, os pais frequentemente notam postura de cabeça elevada ou anormalidade da posição ocular e procuram atendimento médico.
Os achados clínicos da CFEOM variam conforme o subtipo. A comparação dos três principais subtipos é mostrada abaixo.
CFEOM1
Ptose palpebral: bilateral. Sempre presente.
Movimentos oculares: incapacidade de elevação acima da linha média horizontal. Frequentemente fixado em posição de desvio para baixo. Movimentos horizontais normais a moderadamente limitados.
Posição ocular: variável, podendo ser ortotrópica, esotropia ou exotropia.
Pupilas: diâmetro pupilar e reflexo fotomotor normais.
Teste de tração: Positivo.
CFEOM2
Ptose palpebral: Bilateral. Observada de forma semelhante à CFEOM1.
Movimentos oculares: Restrição mais acentuada que na CFEOM1, tanto vertical quanto horizontal. O desvio em infradução também é grave.
Posição ocular: Frequentemente acompanhada de exotropia.
Pupila: Diâmetro pupilar reduzido e reflexo fotomotor lentificado. É um importante ponto de diferenciação da CFEOM1.
Teste de tração: Fortemente positivo.
CFEOM3
Ptose palpebral: bilateral ou unilateral. Pode não estar presente em alguns casos.
Movimentos oculares: limitação vertical, mas é possível elevar acima da linha média horizontal. Geralmente não há limitação horizontal.
Posição ocular: ortotropia ou exotropia.
Pupilas: diâmetro pupilar e reflexo fotomotor normais.
Teste de tração: positivo apenas na direção superior.
Na CFEOM1 e CFEOM2, devido à restrição grave dos movimentos oculares, podem ocorrer movimentos de convergência anormais e, raramente, o fenômeno de Marcus Gunn (piscar mandibular). Altos erros refrativos (especialmente astigmatismo) também são frequentes, sendo necessário atenção à ambliopia refrativa associada.
Outros achados oculares incluem displasia do nervo óptico e afinamento das camadas de células ganglionares e fotorreceptoras.
O principal ponto de diferenciação é o achado pupilar. Na CFEOM1, tanto o diâmetro pupilar quanto o reflexo fotomotor são normais, enquanto na CFEOM2, o diâmetro pupilar é pequeno e o reflexo fotomotor é lento. Além disso, a CFEOM2 apresenta restrição mais grave dos movimentos oculares e tende a ser acompanhada de exotropia.
A CFEOM é causada por anormalidades no desenvolvimento dos núcleos do nervo oculomotor e troclear, que inervam os músculos extraoculares, resultando em fibrose desses músculos. O gene causador e o padrão de herança variam conforme o subtipo.
A correspondência entre cada subtipo e o gene associado é mostrada abaixo.
| Subtipo | Padrão de herança | Principal gene causador |
|---|---|---|
| CFEOM1 | Autossômico dominante | KIF21A (12q12) |
| CFEOM2 | Autossômica recessiva | PHOX2A (11q13) |
| CFEOM3 | Autossômica dominante | TUBB3 (16q24) |
| CFEOM4 | Autossômica recessiva | Desconhecido (cromossomo 21) |
| CFEOM5 | Autossômica recessiva | COL25A1 |
Em CFEOM3, mutações em TUBA1A, TUBB2B e KIF21A também foram raramente relatadas. Além disso, existem casos esporádicos sem histórico familiar.
A CFEOM3 pode ser isolada, apresentando apenas distúrbios oculomotores, ou sindrômica, com várias anormalidades neurológicas. Na forma sindrômica, dependendo do tipo de mutação, podem ocorrer deficiência intelectual, paralisia do nervo facial, neuropatia periférica, síndrome de Kallmann, hipoplasia do corpo caloso e displasia dos gânglios da base. A CFEOM4 (síndrome de Tukel) apresenta anormalidades nos membros, como oligodactilia pós-axial e oligossindactilia.
Em muitos casos, é herdada de forma autossômica dominante ou autossômica recessiva. No entanto, casos esporádicos sem histórico familiar também foram relatados, sendo possível o desenvolvimento mesmo sem histórico genético.
O diagnóstico da CFEOM é baseado principalmente nos achados clínicos. O teste genético é útil para o diagnóstico definitivo e identificação dos subtipos.
A atrofia dos músculos extraoculares é confirmada por RM ou TC. A RM pode, às vezes, demonstrar hipoplasia ou curso aberrante dos nervos oculomotor e troclear.
Existem dois métodos a seguir:
No diagnóstico diferencial da CFEOM, considerar as seguintes doenças.
Não existe tratamento curativo para CFEOM. Os objetivos do tratamento são melhorar a posição compensatória da cabeça, prevenir e tratar a ambliopia e melhorar a aparência estética.
As indicações cirúrgicas são as seguintes.
Os pontos de atenção cirúrgica são apresentados a seguir.
A cirurgia de estrabismo é realizada primeiro, com correção gradual. Devido à hipoplasia do músculo levantador da pálpebra superior, a ressecção do levantador muitas vezes não é suficiente, podendo ser necessária a suspensão com músculo frontal.
A recuperação funcional completa dos músculos extraoculares não é possível. O objetivo da cirurgia é reduzir a posição compensatória da cabeça e melhorar a aparência estética. Como a tabela padrão de determinação da quantidade de cirurgia não pode ser aplicada, é necessário adaptar a técnica cirúrgica a cada caso individual.
A compreensão da patogênese da CFEOM desenvolveu-se historicamente através de duas hipóteses.
Nos primeiros estudos, acreditava-se que a CFEOM era causada por uma miopatia primária dos músculos extraoculares. Essa perspectiva considera a fibrose dos músculos extraoculares como uma alteração primária.
Atualmente, é amplamente aceito que a fibrose dos músculos extraoculares é uma alteração secundária decorrente de anomalias congênitas dos nervos cranianos. Estudos de autópsia e ressonância magnética de alta resolução demonstraram ausência congênita, hipoplasia e inervação aberrante dos nervos oculomotores (III, IV e VI) em pacientes afetados, com consequente inervação incorreta dos músculos extraoculares correspondentes (Whitman 2021 Annu Rev Vis Sci; Demer 2010).
Os mecanismos fisiopatológicos de cada mutação genética são os seguintes.
Pesquisas básicas para elucidar o mecanismo molecular da CFEOM estão em andamento.
Estudos com modelos de levedura mostraram que a introdução de mutações causadoras de CFEOM na β-tubulina prejudica a função dos microtúbulos, resultando em resistência à despolimerização. Os efeitos na dinâmica dos microtúbulos variam conforme o tipo de mutação, com padrões de estabilização (A302T, R62Q, R380C, etc.) e desestabilização sendo relatados.
Também foram relatadas tentativas de restaurar o comprometimento do crescimento axonal causado por mutações da CFEOM por meio de modificações engenheiradas na interface cinesina-microtúbulo. Além disso, descobriu-se que a TUBB3 não é essencial para a função neural normal, mas é indispensável para a regeneração axonal, com expectativas de aplicação futura em terapias de regeneração neural.
