A síndrome miastênica congênita (CMS) é um grupo heterogêneo de doenças hereditárias causadas por mutações genéticas que afetam a estrutura ou função da junção neuromuscular (JNM)1)2). O código CID-10-CM é G70.2.
A prevalência estimada é de 9,2 por milhão de crianças (menores de 18 anos). Devido à dificuldade de diagnóstico clínico e possíveis erros, a prevalência real pode ser maior. Não há diferença de sexo conhecida.
Os sinais característicos são fadiga e fraqueza muscular que aparecem ao nascimento ou na infância, mas alguns casos surgem na adolescência ou idade adulta. A CMS difere fundamentalmente da miastenia gravis (MG) adquirida mediada por anticorpos, e a terapia imunossupressora não é indicada1).
A SMC é causada por mutações genéticas que levam a anormalidades estruturais e funcionais na JNM, sem envolvimento imunológico. Já a MG adquirida é uma doença autoimune causada por anticorpos contra o receptor de acetilcolina. Portanto, a terapia imunossupressora eficaz para a MG é ineficaz para a SMC.
A fadiga é o sintoma mais proeminente na SMC.
Sintomas oculares são comuns na CMS, mas alguns subtipos podem poupar os músculos oculares.
O padrão de fraqueza muscular pode ser variável, de modo que os achados do exame podem parecer normais, especialmente após o repouso. A avaliação da fatigabilidade muscular requer atenção cuidadosa.
A CMS é causada por mutações em mais de 30 genes que afetam os componentes pré-sinápticos, fenda sináptica e pós-sinápticos da JNM. Além das mutações hereditárias, existem mutações esporádicas (de novo).
Os genes mais frequentemente associados à CMS são os seis seguintes:
Além disso, defeitos congênitos de glicosilação, doenças mitocondriais e miopatias congênitas com comprometimento secundário da transmissão neuromuscular também podem causar subtipos de CMS.
Os principais padrões de herança da CMS são mostrados abaixo.
| Padrão de herança | Probabilidade na criança | Observações |
|---|---|---|
| Autossômico recessivo | 25% | Mais comum |
| Autossômico dominante | 50% | Algumas mutações |
Herança ligada ao X ou mutações mitocondriais não foram relatadas na CMS. Como a maioria é de herança autossômica recessiva, o histórico familiar muitas vezes não é claro.
Atualmente, mais de 30 genes causadores foram identificados, mas nem todos foram elucidados. Mesmo que nenhuma mutação genética seja detectada, a CMS pode ser suspeitada com base em achados clínicos e exames eletrofisiológicos. Não existem critérios diagnósticos de exclusão definitivos.
O diagnóstico da CMS é estabelecido por meio da avaliação abrangente dos achados clínicos, exames neurofisiológicos, exames sorológicos, resposta a medicamentos, biópsia muscular, história familiar e exames genéticos.
Estimulação Nervosa Repetitiva
RNS de baixa frequência (2-3 Hz): Observa-se uma redução gradual do potencial de ação muscular composto (CMAP) superior a 10%.
Procedimento do exame: Primeiro, examine os músculos dos membros; se normais em 2 músculos, examine os músculos faciais.
Conduta quando o RNS é normal: Realize exercício muscular antes do exame ou aplique estimulação de 10 Hz por 5-10 minutos antes e repita o exame.
Eletromiografia de Fibra Única
Aumento do Jitter: Reflete instabilidade na transmissão da junção neuromuscular.
Aumento do Bloqueio: Indicador para avaliar o grau de distúrbio de transmissão.
Como a CMS não é uma doença mediada por anticorpos, os seguintes anticorpos são negativos.
Avalia-se a melhora dos sintomas após administração intravenosa de edrofônio (teste de Tensilon) ou piridostigmina. Prepare atropina para bradicardia e realize sob monitoramento.
Este é o teste mais importante para confirmar o diagnóstico de CMS.
O resultado da biópsia muscular esquelética é frequentemente normal.
O quadro clínico da CMS é semelhante ao da MG adquirida, mas existem alguns pontos de diferenciação. Na MG adquirida, 50–85% dos pacientes apresentam sintomas oculares iniciais3). Ptose ocorre em cerca de 70% e diplopia em cerca de 50% como sintomas iniciais da MG. No teste de resfriamento (teste com aplicação de gelo na pálpebra para avaliar melhora da ptose), a ptose por MG melhora, mas a ptose congênita, incluindo CMS, não melhora. Estrabismo e ambliopia são mais comuns na MG juvenil do que na CMS.
Outros diagnósticos diferenciais por idade são mostrados abaixo.
Como o CMS não é mediado por anticorpos, os anticorpos anti-AChR e anti-MuSK são negativos. O CMS não pode ser diagnosticado definitivamente por exame de sangue; é necessário um teste genético (como painel multigênico) para o diagnóstico definitivo.
Atualmente, não existem diretrizes de tratamento padronizadas para CMS. Isso se deve à raridade da doença, o que dificulta a realização de ensaios clínicos randomizados com poder estatístico adequado. O tratamento é individualizado com base na identificação do subtipo genético.
Os seguintes são combinados de acordo com os sintomas e comprometimentos funcionais.
Medicamento de Primeira Linha
Inibidores da acetilcolinesterase (AChE) : Medicamentos mais comumente usados na CMS. Inibem a degradação da acetilcolina na junção neuromuscular (JNM) e melhoram a transmissão neuromuscular.
Atenção : Ineficazes na CMS com mutações em COLQ, LAMB2, DOK7, MUSK, LRP4.
Medicamentos Alternativos e Adicionais
3,4-diaminopiridina (3,4-DAP): bloqueador dos canais de potássio. Aumenta a liberação de acetilcolina pré-sináptica. É o medicamento alternativo ou adicional mais comum.
Nota: Pode ser ineficaz em mutações CHRNE ou MUSK.
A maioria dos pacientes apresenta resposta parcial a inibidores da AChE ou 3,4-DAP, ou a ambos. Dependendo do subtipo específico, os seguintes medicamentos também podem ser usados.
Estressores como febre, infecções e emoções fortes podem piorar a fraqueza muscular e causar insuficiência respiratória. A função respiratória é avaliada regularmente por meio de testes de função pulmonar, gasometria arterial e polissonografia.
O prognóstico varia amplamente de acordo com o subtipo de CMS. Vai desde fraqueza muscular leve até casos graves que requerem cadeira de rodas ou suporte ventilatório. Em alguns pacientes, os sintomas podem melhorar com a idade.
Não. A resposta aos medicamentos varia de acordo com o subtipo genético da CMS. Por exemplo, os inibidores da AChE são ineficazes na CMS com mutações COLQ ou DOK7 e podem até piorar os sintomas. Portanto, a identificação do subtipo genético é importante para determinar o plano de tratamento.
Na transmissão neuromuscular normal, quando um potencial de ação chega ao terminal pré-sináptico, a acetilcolina é liberada, difunde-se pela fenda sináptica e liga-se aos receptores de acetilcolina no músculo estriado. Isso despolariza a membrana pós-sináptica, desencadeando a contração muscular. Na CMS, uma das etapas desse processo de transmissão é geneticamente prejudicada.
Pré-sináptico
Distúrbio da síntese de ACh: Mutações no gene CHAT reduzem a função da enzima colina acetiltransferase.
Distúrbio do transporte vesicular: O enchimento e o transporte de ACh para as vesículas sinápticas são prejudicados.
Fenda sináptica
Distúrbio da exocitose: A liberação de ACh das vesículas sinápticas (exocitose) é prejudicada.
Anormalidade da colinesterase: Mutações no gene COLQ prejudicam a fixação da AChE na placa terminal.
Pós-sináptico
Disfunção do AChR: Mutações em CHRNE e outros genes causam redução da função do próprio AChR.
Distúrbio do canal iônico: Na síndrome do canal lento, o tempo de abertura do canal do AChR é prolongado.
Distúrbio da formação da placa motora: Mutações em DOK7, RAPSN e outros prejudicam a construção da placa motora terminal.
Os músculos extraoculares são particularmente suscetíveis a danos. As fibras de contração rápida (twitch fibers) dos músculos extraoculares necessitam de maior frequência de disparo sináptico do que os músculos dos membros, tornando-as mais vulneráveis a distúrbios de transmissão na junção neuromuscular (JNM). Além disso, as fibras tônicas (tonic fibers) necessárias para a fixação do olhar possuem menos receptores AChR, sendo frágeis à perda ou dano desses receptores.
Além disso, deficiências congênitas de glicosilação (como GFPT1), doenças mitocondriais e miopatias congênitas que causam comprometimento secundário da transmissão neuromuscular também podem ser causas de subtipos de CMS.
