A síndrome miastênica de Lambert-Eaton (LEMS) é uma doença da junção neuromuscular caracterizada por autoanticorpos pré-sinápticos contra canais de cálcio dependentes de voltagem (VGCC) nos terminais nervosos motores. Apresenta a característica paradoxal de melhora temporária da força muscular após movimentos repetitivos dos músculos voluntários.
Os sinais neurológicos associados a tumores malignos foram relatados pela primeira vez em 1953. Em 1956, Lambert e Eaton relataram anormalidades eletrofisiológicas e, em 1957, a síndrome clínica foi estabelecida7).
A incidência anual é estimada em 0,6 por milhão, a prevalência em 2,8 por milhão 7). É 10 a 14 vezes menor que a incidência de MG e 46 vezes menor em prevalência. 47-62% dos pacientes com LEMS apresentam câncer 8).
A idade média de início da LEMS associada ao SCLC (SCLC-LEMS) é de cerca de 60 anos, sendo 65-75% dos casos em homens. A LEMS não neoplásica (NT-LEMS) apresenta um pico bimodal aos 35 e 60 anos, sendo mais comum em mulheres. A LEMS em crianças é extremamente rara, com apenas 13 casos relatados na literatura5).
A MG é causada por anticorpos contra o receptor de acetilcolina pós-sináptico (AChR), com sintomas oculares e bulbares surgindo precocemente. A LEMS é causada por anticorpos contra o VGCC pré-sináptico, com sintomas oculares aparecendo tardiamente e geralmente leves. A direção da progressão também difere: na MG, progride da cabeça para a cauda, enquanto na LEMS, progride da cauda para a cabeça. Consulte a seção “Diagnóstico e Métodos de Exame” para detalhes.
A fraqueza muscular dos membros é a queixa mais comum. É simétrica e varia ao longo do dia, piorando quando o corpo se aquece. As pernas são mais afetadas que os braços, dificultando levantar-se de uma cadeira e subir escadas.
Os sintomas progridem ao longo de semanas a meses, dos músculos proximais para os distais, da região caudal para a cefálica, e eventualmente surgem sintomas oculares e bulbares.
A disfunção autonômica está presente em 80-96% dos pacientes. Boca seca é a mais comum (75%), além de disfunção erétil, constipação, olho seco, hipotensão ortostática, anidrose e retenção urinária. Raramente, os pacientes queixam-se de dor ou rigidez associada à fraqueza muscular.
Sintomas oculares são relatados em 49–78% dos casos de LEMS. Em uma revisão retrospectiva de 167 pacientes na Mayo Clinic, foram registrados:
Frequência dos sintomas subjetivos relatados:
Achados clínicos confirmados no exame:
Olho seco e disfunção pupilar são sinais oculares de neuropatia autonômica. Os sintomas oculares e paralisia bulbar são geralmente leves em comparação com a MG, e frequentemente subestimados.
Raramente, há casos que se apresentam com sintomas oculares isolados. Um caso foi relatado com queixa principal de dor no olho direito, edema palpebral e ptose bilateral, posteriormente diagnosticado como carcinoma neuroendócrino de grandes células pulmonar (LCNEC) 4). Além disso, LEMS induzido por ICI com ptose bilateral, diplopia e disartria também foi registrado 8).
Abaixo estão os principais pontos de diferenciação entre MG e LEMS.
| Item | MG | LEMS |
|---|---|---|
| Alvo do anticorpo | AChR pós-sináptico | VGCC pré-sináptico |
| Tumor associado | Timoma | CPPC |
| Época dos sintomas oculares | Comum no início | Tardia ou casos graves |
| Direção da progressão da doença | Cranial para caudal | Caudal para cranial |
| Força muscular após exercício | Piora | Melhora |
| Reflexos tendinosos | Raramente diminuídos | Frequentemente ausentes, aumentam após contração |
| Distúrbio autonômico | Raro | Comum |
| Efeito da piridostigmina | Marcante | Mínimo |
Na LEMS, os sintomas oculares e bulbares aparecem em fases tardias da doença, relatados em 49-78% dos casos, mas são frequentemente subestimados. A fraqueza muscular na LEMS progride da região caudal (pernas) para a cefálica (olhos), portanto, os sintomas oculares levam tempo para aparecer. Além disso, o efeito da piridostigmina é limitado em comparação com a MG, o que também contribui para o atraso no diagnóstico.
A LEMS ocorre como uma síndrome paraneoplásica ou como uma doença autoimune adquirida associada a doenças autoimunes.
Cerca de 60% dos casos de LEMS apresentam tumor subjacente, sendo o CPCP o mais comum. O tabagismo é um fator de risco para CPCP. Além do CPCP, também foram relatadas associações com os seguintes tumores.
Como tumor raro associado, foi relatado o segundo caso na literatura de combinação com carcinoma neuroendócrino laríngeo (PD-NEC)2), e apenas 3 casos de combinação com LCNEC foram relatados4).
Associado a doenças autoimunes subjacentes (como doenças da tireoide), cerca de 65% apresentam o haplótipo HLA-B8-DR3. Em crianças com NT-LEMS, observa-se associação com predisposição autoimune (anticorpos anti-TPO, ANA positivo) 5).
ICIs como pembrolizumabe, nivolumabe e atezolizumabe foram relatados como indutores de LEMS como irAE 1,6,8). Com a disseminação do uso de ICIs, essa forma de LEMS pode aumentar no futuro.
O teste de estimulação nervosa repetitiva (RNS) apresenta alta sensibilidade e especificidade para o diagnóstico definitivo da LEMS.
Como valores específicos, em casos de PCD-LEMS, foi registrado um aumento do CMAP em repouso de 0,7 mV para 4,3 mV após contração voluntária máxima 3). Em casos de LEMS induzido por ICI, foi relatado um aumento de 16,3 vezes com estimulação de 50 Hz 6) e um aumento de 688,5% 8).
É um biomarcador útil para identificar SCLC-LEMS.
Se o anticorpo SOX-1 for positivo e houver degeneração cerebelar paraneoplásica (PCD), isso sugere fortemente a presença de SCLC. Foram relatados casos em que um SCLC de apenas 18 mm foi descoberto na autópsia 3), e o tumor é frequentemente difícil de detectar por imagem.
O seguinte escore é usado como ferramenta para prever a probabilidade de presença de SCLC.
Fatores do DELTA-P
D — Dysarthria: Presença ou ausência de disartria
E — Erectile dysfunction: Disfunção erétil (mulheres excluídas)
L — Loss of weight: Perda de peso de 5% ou mais
T — Tobacco use: Tabagismo no início da doença
A — Idade ≥ 50: Idade igual ou superior a 50 anos
P — Status de desempenho: Karnofsky performance status < 70
Escore e Probabilidade Prevista
Escore 0-1: Probabilidade de SCLC 0-2,6%
Escore 4: Probabilidade de SCLC 93,5%
Escore 5: Probabilidade de SCLC 96,6%
Pontuação 6: Probabilidade de CPC 100%
Após o diagnóstico de LEMS, realize rastreamento tumoral com PET ou RM de tórax a cada 3–6 meses por pelo menos 2 anos7). O rastreamento agressivo é especialmente importante em pacientes com alta pontuação DELTA-P.
A taxa de erro diagnóstico da LEMS chega a aproximadamente 58%7). As doenças a serem consideradas no diagnóstico diferencial incluem:
Recomenda-se rastreamento tumoral com PET ou RM de tórax a cada 3-6 meses por pelo menos 2 anos. É desejável usar o escore DELTA-P para estratificar o risco de SCLC e determinar a intensidade do rastreamento. Em casos com anticorpos SOX-1 positivos ou tumores difíceis de detectar por imagem, há relatos de casos descobertos apenas na autópsia, exigindo atenção a longo prazo.
Se houver um tumor de base, o manejo do tratamento do tumor é a prioridade máxima. O tratamento do tumor também melhora os sintomas da LEMS.
3,4-diaminopiridina (amifampridina): Medicamento de primeira linha aprovado pela FDA. Existem duas formulações: para ≥17 anos e para 6–17 anos. Bloqueia os canais de potássio dependentes de voltagem na membrana pré-sináptica, prolongando a despolarização e aumentando o tempo de abertura dos VGCC, aumentando a liberação de ACh. Efeitos colaterais incluem parestesia transitória, sintomas gastrointestinais e convulsões em altas doses. História de convulsões é contraindicação. Não aprovado no Japão até 20226).
Piridostigmina: Inibidor da acetilcolinesterase. O efeito na LEMS é limitado em comparação com a MG. Em um caso, piridostigmina 180 mg/dia por 5 dias foi ineficaz8).
Guanidina: Usada em combinação com piridostigmina. Doses altas apresentam risco de insuficiência renal e supressão da medula óssea.
IVIG (Imunoglobulina Intravenosa): Relatos de melhora na recidiva da LEMS com 20 g/dia por 5 dias1). Melhora com 25 g/dia por 5 dias associado a pulsoterapia com esteroides8). Há relatos de melhora após adição de IVIG em casos que não responderam à pulsoterapia isolada6).
Pulsoterapia com Esteroides (mPSL): 1 g/dia por 3 dias6,8)
Plasmaférese (plasmapheresis): Usada em casos graves e de rápida progressão
Como a 3,4-diaminopiridina não é aprovada no Japão, alternativas incluem piridostigmina (efeito limitado), terapia imunossupressora (prednisolona, azatioprina), IVIG e plasmaférese. Na LEMS induzida por ICI, a combinação de pulsoterapia com esteroide e IVIG foi relatada como eficaz.
Na transmissão neuromuscular normal, o potencial de ação do nervo motor abre os canais de cálcio dependentes de voltagem do tipo P/Q, permitindo a entrada de Ca²⁺ e fazendo com que as vesículas contendo acetilcolina (ACh) se fundam com a membrana terminal do nervo e sejam liberadas. Essa liberação de ACh desencadeia a contração muscular.
Na LEMS, os autoanticorpos contra os canais de cálcio dependentes de voltagem (principalmente tipo P/Q e parcialmente tipo N) inibem a entrada de Ca²⁺, reduzindo a liberação de ACh. Este é o mecanismo fundamental da fraqueza muscular 7). A melhora temporária da força muscular após estimulação repetida é atribuída ao acúmulo de Ca²⁺ no terminal nervoso e à recuperação parcial da liberação de ACh.
As células tumorais do SCLC expressam canais de cálcio dependentes de voltagem. Supõe-se que os anticorpos anti-VGCC produzidos como resposta imune ao SCLC reagem de forma cruzada com os VGCC nos terminais nervosos motores, causando LEMS por um mecanismo autoimune paraneoplásico.
Cerca de 65% dos casos de NT-LEMS apresentam o haplótipo HLA-B8-DR3, indicando que uma predisposição autoimune genética está envolvida na patogênese.
SOX-1 é um fator de transcrição envolvido na diferenciação de células epiteliais das vias aéreas, expresso no CPPC. O anticorpo SOX-1 também reage com núcleos de células gliais de Bergmann no cerebelo e pode induzir ataxia cerebelar (degeneração cerebelar paraneoplásica; PCD) 3).
Cerca de 10% dos pacientes com LEMS apresentam PCD comórbida (PCD-LEMS). Se o anticorpo SOX-1 for positivo em pacientes com PCD-LEMS, isso sugere fortemente CPPC comórbido. Mesmo quando o tumor é difícil de detectar na TC, foram relatados casos em que o CPPC foi descoberto apenas na autópsia 3), tornando o anticorpo SOX-1 um biomarcador importante para a detecção precoce do tumor.
Acredita-se que a ativação imune por ICI ative a produção de anticorpos anti-VGCC, induzindo LEMS. Se ocorrer durante a remissão completa do tumor, isso sugere fortemente irAE, exigindo diferenciação de distúrbios neurológicos paraneoplásicos (PNS) 1,6,8).
Yamazoe et al. (2023) revisaram 7 casos de LEMS induzido por ICI na literatura8). A distribuição das doenças primárias foi: 4 casos de CPPC, 1 caso de tumor neuroendócrino, 1 caso de carcinoma espinocelular, 1 caso de carcinoma espinocelular + NEC de grandes células. Os medicamentos causadores foram: atezolizumabe 2 casos, pembrolizumabe 2 casos, nivolumabe 2 casos, nivolumabe + ipilimumabe 1 caso. Os resultados do tratamento foram variáveis8).
No relato de Yamazoe et al. (2023), um caso de CPPC extenso que desenvolveu LEMS após 5 ciclos de terapia de manutenção com atezolizumabe melhorou com pulsoterapia com esteroide + IVIG, e não houve recorrência neurológica nem crescimento tumoral 18 meses após a descontinuação do atezolizumabe8). Esse achado sugere a possibilidade de efeito antitumoral persistente após a suspensão do ICI.
Takigawa et al. (2023) relataram um caso de irAE de recidiva de LEMS após administração de pembrolizumabe para NSCLC em uma mulher de 73 anos que havia tido remissão completa de LEMS associado a SCLC 22 anos antes 1). O título de anticorpos anti-VGCC tipo P/Q era de 2.472,9 pmol/L inicialmente, enquanto na recidiva era de 124,9 pmol/L, e melhorou apenas com IVIG (20 g/dia por 5 dias). O teste de edrofônio não mostrou alteração na ptose, confirmando a diferenciação de MG 1).
Cerca de 93% dos LEMS ocorrem antes do diagnóstico de SCLC, e o momento do início do LEMS e o status do tumor podem ajudar a distinguir PNS de irAE. A irAE de LEMS induzida por ICI ocorre em uma mediana de 5,5 ciclos de ICI 8).
A amifampridina não é aprovada no Japão, e foi relatada sua indisponibilidade mesmo em casos de LEMS induzido por ICI 6). Com a expansão do uso de ICI para tratamento de SCLC após ensaios como IMpower133, teme-se um aumento de LEMS induzido por ICI no futuro 6,8).
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